Pracował z Francisem Crickiem. Po wysłuchaniu Maurice’a Wilkinsa z King’s College w Londynie, który mówił o wykorzystaniu krystalografii rentgenowskiej do sfotografowania DNA, Watsonowi udało się zapewnić sobie miejsce w laboratorium Cavendish na Uniwersytecie Cambridg, gdzie stosowano tę samą technikę. Był tam już student o nazwisku Francis Crick. Byli mało prawdopodobną parą, ale w ciągu 30 minut od spotkania rozpoczęli dialog na temat struktury DNA, który trwał przez następne dwa lata.
Watson miał pracować nad strukturą wirusów, a Crick nad strukturą białek, ale zadzwoniło DNA. Zainspirowani modelarstwem Linusa Paulinga, Watson i Crick stworzyli model struktury DNA, wykorzystując dane krystalografii rentgenowskiej z King’s College i spostrzeżenia innych badaczy. Po jednej nieudanej próbie opracowali słynny już model podwójnej helisy. Podwójna helisa nie od razu została przyjęta przez społeczność naukową, ale z czasem stało się jasne, że mieli rację i w 1962 r. otrzymali Nagrodę Nobla.