Félix Gallardo, były funkcjonariusz policji federalnej, rozpoczął pracę dla handlarzy narkotyków pośrednicząc w korumpowaniu urzędników państwowych, a jego partnerzy w kartelu, Rafael Caro Quintero i Ernesto Fonseca Carrillo, którzy wcześniej pracowali w organizacji przestępczej Avilés, przejęli kontrolę nad szlakami przemytniczymi po tym, jak Avilés zginął w strzelaninie z policjantami MFJP. Uważa się, że Avilés został założony przez Fonsecę, skarbnika gangu. Po wdrożeniu „Operacji Kondor” (hiszp. Operación Cóndor), meksykańskiego programu antynarkotykowego przeprowadzonego w latach 70. w celu powstrzymania przepływu narkotyków z Meksyku do Stanów Zjednoczonych, wielu handlarzy narkotyków ze stanu Sinaloa przegrupowało się w Guadalajara, Jalisco, aby kontynuować swoje działania. Przegrupowanie doprowadziło do powstania kartelu Guadalajara, którego początki datuje się mniej więcej na lata 1978-1980. Kartelowi udało się w końcu kontrolować prawie wszystkie operacje związane z handlem narkotykami w Meksyku pod koniec lat 70. i w latach 80. Wcześniejsze plantacje znajdowały się zwykle w odległych górskich rejonach, gdzie trudno było je zauważyć, a nawadnianie nie wymagało wiercenia studni. Plony były stosunkowo niskie, jakość zróżnicowana, a transport kosztowny. Te nowe plantacje zostały jednak obsiane ulepszoną odmianą marihuany, pierwotnie opracowaną przez amerykańskich hodowców marihuany z Kalifornii i Oregonu, ta nowa odmiana została nazwana przez meksykańskich hodowców „sinsemilla” (co oznacza „bez nasion”), co oznacza, że po raz pierwszy uprawa marihuany bez nasion została wprowadzona na wielką skalę. Ta mocniejsza i lepsza jakościowo odmiana przyniosła znacznie wyższe ceny na rynkach Ameryki Północnej. Wiadomo, że marihuana bez nasion pochodzi z żeńskich roślin konopi, które nie zostały zapylone przez rośliny męskie, dlatego roślina powinna teoretycznie poświęcić więcej energii na produkcję psychoaktywnych kannabinoidów, takich jak THC, zamiast na produkcję nasion.
Te nowe plantacje znajdowały się na odległych obszarach pustynnych, gdzie transport był znacznie mniej kosztowny, ale dodatkowo napotkały kilka nowych problemów. Produkcja na pustyni wymagała wiercenia studni w celu nawadniania, a Meksyk miał surowe prawa regulujące kopanie studni, problem, który ostatecznie został rozwiązany przez masowe przekupstwo. Na jałowych pustyniach łatwiej było również dostrzec plantacje; im większa farma, tym łatwiej było ją zauważyć. Jednak wraz z zakończeniem solowych amerykańskich przelotów w ramach programu zwalczania narkotyków, pieniądze i zastraszanie pozwoliły na gwałtowny wzrost farm bez oficjalnego powiadomienia.
Przez większość lat siedemdziesiątych i wczesnych osiemdziesiątych większość kokainy, która była przemycana do Stanów Zjednoczonych, była przemycana przez kolumbijskie kartele narkotykowe przez Florydę i Morze Karaibskie. Jednak wraz ze wzrostem środków egzekwowania prawa na tych obszarach w połowie lat 80-tych, kolumbijscy królowie narkotykowi przenieśli swoje operacje do Meksyku. Juan Matta-Ballesteros był głównym łącznikiem kartelu z Guadalajary z kolumbijskimi kartelami kokainowymi. Matta przedstawił poprzednika Felixa Gallardo, Alberto Sicilię-Falcona, Santiago Ocampo z kartelu Cali, jednego z największych kolumbijskich karteli narkotykowych. Kartelowi z Guadalajary udawało się co miesiąc przewozić kokainę do Stanów Zjednoczonych w wielotonowych transportach. Zamiast płacić gotówką za swoje usługi, przemytnicy z kartelu Guadalajara pobierali 50% od kokainy, którą transportowali z Kolumbii. Było to dla nich niezwykle opłacalne, niektórzy szacują, że sieć przemytnicza, którą wówczas zarządzali Felix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo i Rafael Quintero, przynosiła rocznie 5 miliardów dolarów. Według niektórych autorów, takich jak Peter Dale Scott, organizacja prosperowała głównie dlatego, że cieszyła się ochroną meksykańskiej agencji wywiadowczej DFS, której szefem był Miguel Nazar Haro. Kilku członków agencji było bezpośrednio zaangażowanych w przestępczość zorganizowaną, aktywnie uczestnicząc w morderstwach i handlu narkotykami w imieniu kartelu.
Kartel z Guadalajary doznał jednak poważnego ciosu w 1985 roku, kiedy współzałożyciel grupy, Rafael Caro Quintero, został schwytany, a następnie skazany za torturowanie i zamordowanie amerykańskiego agenta DEA Enrique Camareny. Camarena był tajnym agentem terenowym, którego kartel podejrzewał o przekazanie DEA informacji, które doprowadziły do zniszczenia w listopadzie 1984 r. 2500-akrowej uprawy marihuany organizacji, znanej jako Rancho Búfalo (z angielskiego: „Buffalo Ranch”) w stanie Chihuahua. Władze podobno spaliły ponad 10 000 ton marihuany, co przyniosło straty w wysokości około 160 milionów dolarów. To rzekomo skłoniło Caro Quintero i innych wysoko postawionych członków kartelu z Guadalajary do szukania zemsty na DEA i Camarenie. W odwecie, Camarena i jego pilot Alfredo Zavala Avelar zostali porwani w Guadalajara w dniu 7 lutego 1985 r. w biały dzień przez kilku oficerów DFS, zabrani do rezydencji należącej do Quintero znajduje się na 881 Lope de Vega w kolonii Jardines del Bosque, w zachodniej części miasta, brutalnie torturowany i zamordowany.
Camarena był przesłuchiwany i torturowany w celu uzyskania informacji dotyczących jego wiedzy na temat operacji egzekwowania prawa skierowanych przeciwko kartelowi; jak również wszelkich informacji, które DEA może mieć na temat meksykańskich polityków zaangażowanych w handel narkotykami. W trakcie 30 plus godzinnej sesji tortur, czaszka Camareny, szczęka, nos, kości policzkowe, tchawica i żebra zostały złamane; porywacze sprowadzili lekarza, który podawał agentowi leki, aby utrzymać go w przytomności podczas całej sesji. Porywacze dokonali nagrań audio niektórych części przesłuchania Camareny. Ostateczny cios został najwyraźniej zadany, gdy oprawcy zmiażdżyli jego czaszkę kawałkiem pręta zbrojeniowego lub innego podobnego kawałka metalu. Mniej więcej miesiąc później zwłoki Camareny i Zavali zostały przewiezione do sąsiedniego stanu Michoacán i porzucone w przydrożnym rowie, gdzie znaleziono je 5 marca 1985 roku. Caro Quintero opuścił Meksyk 9 marca 1985 r. wraz ze swoimi współpracownikami i swoją dziewczyną Sarą Cristiną Cosío Gaoną. Były szef meksykańskiej policji sądowej Armando Pavón Reyes, po otrzymaniu łapówki w wysokości 300 000 dolarów, podobno pozwolił Caro Quintero uciec z lotniska w Guadalajarze prywatnym odrzutowcem, aby szukać schronienia w Kostaryce. Szef policji został zwolniony wkrótce potem, i został oskarżony o łapówkarstwo i współudział w morderstwie Camareny.
Podejrzewano również, że Caro Quintero, w ciągu zaledwie ośmiu dni przed porwaniem Camareny zlecił uprowadzenie, torturowanie i zamordowanie pisarza Johna Claya Walkera i studenta stomatologii Alberta Radelata 30 stycznia 1985 roku. Według zarzutów, dwaj Amerykanie jedli posiłek w restauracji w Guadalajarze, kiedy natknęli się na Caro Quintero i jego ludzi, którzy przypadkowo weszli na jedno z prywatnych przyjęć Quintero. Caro Quintero rozkazał swoim ludziom pojmać Amerykanów i zabrać ich do magazynu, gdzie byli torturowani i przesłuchiwani przy pomocy szpikulców do lodu. John Walker zmarł na miejscu od tępego urazu głowy. Albert Radelat żył jeszcze, kiedy został zawinięty w obrus, zabrany do parku w pobliżu miasta i zakopany. Ciała mężczyzn znaleziono sześć miesięcy później zakopane w parku San Isidro Mazatepec w Zapopan. Władze uważają, że Caro Quintero pomylił Walkera i Radelata z amerykańskimi tajnymi agentami.
Morderstwo agenta Camareny oburzyło rząd USA i wywarło presję na Meksyk, aby aresztował wszystkich głównych graczy zaangażowanych w ten incydent, co doprowadziło do czteroletniej obławy, która doprowadziła do ujęcia kilku przywódców kartelu z Guadalajary. Po aresztowaniu Rafaela Caro Quintero i Ernesto Fonseca Carrillo („Don Neto”) w kwietniu 1985 r. za morderstwo Camareny, Félix Gallardo nie wychylał się zbytnio i w 1987 r. przeprowadził się z rodziną do miasta Guadalajara. Félix „Ojciec Chrzestny” Gallardo postanowił podzielić kontrolowany przez siebie handel, aby był bardziej efektywny i mniej prawdopodobne, że zostanie zniszczony za jednym zamachem przez organy ścigania. W pewnym sensie prywatyzował meksykański biznes narkotykowy, jednocześnie zsyłając go z powrotem do podziemia, aby był prowadzony przez bossów, którzy byli mniej znani lub jeszcze nie znani przez DEA. Félix Gallardo zwołał najważniejszych narkotykowych bossów w kraju do domu w kurorcie Acapulco, gdzie wyznaczył place (turfy) lub terytoria. Różni lordowie narkotykowi otrzymali określony region, w którym mogli przewozić narkotyki do USA i opodatkować przemytników, którzy chcieli przewozić towary na ich terenie. Trasa do Tijuany należała do jego siostrzeńców, braci Arellano Félix. Trasa do Ciudad Juárez miała trafić do rodziny Carrillo Fuentes, kierowanej przez bratanka Fonseca Carrillo, Amado Carrillo. Miguel Caro Quintero zarządzałby korytarzem Sonora. Kontrolę nad korytarzem Matamoros, Tamaulipas, który stał się wówczas kartelem Gulf, pozostawiono by Juanowi Garcíi Ábrego. Tymczasem Joaquín „El Chapo” Guzmán Loera i Ismael Zambada García przejęli operacje na wybrzeżu Pacyfiku, stając się kartelem Sinaloa. Guzmán i Zambada przywrócili do współpracy weterana Héctora Luisa Palmę Salazara. Félix Gallardo nadal planował nadzorować operacje krajowe, miał kontakty, więc nadal był najważniejszy, ale nie miał już kontrolować wszystkich szczegółów działalności; został aresztowany 8 kwietnia 1989 roku.
Uważa się również, że Amado Carrillo Fuentes należał kiedyś do kartelu z Guadalajary, ale został wysłany do Ojinagi w stanie Chihuahua, aby nadzorować transporty kokainy swojego wuja, Ernesto Fonseca Carrillo, i uczyć się o operacjach granicznych od Pablo Acosty Villarreala, „El Zorro de Ojinaga” (Lis z Ojinagi). Kiedy Acosta i jego następca Rafael Aguilar Guajardo zostali zamordowani, Carrillo przejął kontrolę nad kartelem Juárez.
Obecnie te frakcje, lub ich pozostałości, walczą ze sobą o kontrolę nad szlakami przemytniczymi, wpływ na rząd meksykański oraz w odwecie za dawne przewinienia i zdrady. Konflikt ten znany jest jako meksykańska wojna narkotykowa.