Potter zadebiutowała na ekranie w 1994 roku, w operze mydlanej CBS The Young and the Restless jako Sharon Newman. W 1995 roku, Potter wystąpiła w teledysku do piosenki „Tall, Tall Trees” artysty country, Alana Jacksona. Później wystąpiła w kilku filmach fabularnych, m.in. w Con Air (grała żonę Nicolasa Cage’a) i zagrała u boku Robina Williamsa w Patch Adams. W 1998 roku zagrała miłosne zainteresowanie skazanego na zagładę biegacza Steve’a Prefontaine’a w filmie Without Limits, a także wystąpiła w brytyjskiej komedii Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998). W 2001 roku zagrała dwie główne role: Freddiego Prinze’a Jr. w filmie Head Over Heels oraz Morgana Freemana w thrillerze Along Came a Spider, opartym na bestsellerze Jamesa Pattersona.
W 2004 roku Potter wcieliła się w rolę Alison Gordon w pierwszym filmie Piła. Później Potter pracowała w telewizji. Była członkiem obsady dramatu prawniczego ABC Boston Legal, ale odeszła w trakcie drugiego sezonu. W 2009 roku, Potter została członkiem obsady nowego serialu TNT Trust Me, który został anulowany po pierwszym sezonie z powodu niskiej oglądalności. W 2009 roku zagrała główną rolę w remake’u horroru Wesa Cravena The Last House on the Left, u boku Tony’ego Goldwyna.
Potter wcieliła się w rolę Kristiny Braverman w komediodramacie Parenthood, otrzymując uznanie krytyków za swój występ w czwartym sezonie. W 2013 roku zdobyła nagrodę Critics' Choice Television Award dla najlepszej aktorki drugoplanowej w dramacie i została nominowana do Złotego Globu za najlepszą aktorkę drugoplanową – serial, miniserial lub film telewizyjny za rolę w serialu.
W 2014 roku Potter stworzyła Monica Potter Home, ekskluzywną firmę zajmującą się artykułami domowymi, naturalną pielęgnacją skóry i wystrojem wnętrz w Cleveland w stanie Ohio. Biznes rozpoczął się w oparciu o jej reżim pielęgnacji skóry, który wykorzystał olejki eteryczne Sea Buckthorn. Jej ojciec zaczął stosować balsam, produkt naturalny, na nią, gdy była małym dzieckiem z powodu egzemy. Biznes jest sprawą rodzinną; jej matka i siostry pracują dla niej w biznesie. W 2017 roku, gdy biznes upadał, współpracowała z Marcusem Lemonisem z CNBC’s The Profit. Ona i jej biznes pojawił się z rodziną i współpracownikami na Season 5, Episode 4.
W 2015 roku, Potter został dołączony przez jej matkę i wszystkie trzy siostry na Celebrity Family Feud. W następnym roku pojawiła się w serialu reality HGTV zatytułowanym Welcome Back Potter, który chronologicznie opisywał zakup i renowację jej domu z dzieciństwa w Cleveland w stanie Ohio trzydzieści lat po tym, jak rodzina sprzedała go w 1987 r.
W 2016 r. frontman Counting Crows Adam Duritz potwierdził, że piosenka zespołu Mrs Potter’s Lullaby, z albumu This Desert Life (1999), została napisana o wyimaginowanej wersji jej osoby, ponieważ nigdy się nie spotkali. Duritz wyjaśnił, że zrządzenie losu sprawiło, że spotkali się (po raz pierwszy) na przypadkowej kolacji z przyjaciółmi z branży w dniu, w którym zespół nagrywał piosenkę, a Potter wróciła do studia z Duritzem, żeby popatrzeć jak nagrywają. Zaprzyjaźnili się, a taśma, którą zapomniał jej dać w noc nagrania, uratowała piosenkę, którą zespół uważał za zniszczoną podczas postprodukcji i postanowił nie umieszczać jej na albumie.