Neurologia Dziecięca: Zespół Zellwegera

DYSCYPLINA

Diagnostyka różnicowa hipotonicznego, dysmorficznego noworodka ze słabym karmieniem obejmuje ZS, trisomię 21 (zespół Downa), zespół Pradera-Williego oraz wrodzone choroby nerwowo-mięśniowe (np. rdzeniowy zanik mięśni, wrodzona dystrofia miotoniczna typu 1, miopatia miotubularna związana z chromosomem X, miopatie wielordzeniowe). Wygląd pacjenta i badanie przedmiotowe mogą ujawnić pewne charakterystyczne cechy, które sugerują ZS, a nie inne schorzenia wrodzone (rycina, tabela).1,2 Pacjentów zgłaszających się poza okresem noworodkowym można oceniać pod kątem zespołu Ushera typu I lub II, wrodzonej amaurozy Lebera, zespołu Cockayne’a lub wrodzonych leukodystrofii (choroba Krabbego, leukodystrofia metachromatyczna). Późny wiek w momencie wystąpienia wskazuje na jedną z mniej ciężkich postaci zaburzeń peroksysomalnych, np. noworodkową adrenoleukodystrofię lub niemowlęcą chorobę Refsuma.

Szacuje się, że częstość występowania ZS na świecie wynosi od 1:50 000 do 1:100 000, z doniesieniami o większej częstości występowania ZS w regionie Saguenay-Lac-St-Jean w Quebecu i mniejszej częstości występowania w Japonii.1,3,4

Pierwszy opublikowany opis ZS dotyczył kilku członków jednej rodziny z licznymi wrodzonymi anomaliami obejmującymi mózg, wątrobę i nerki; autorzy trafnie określili to jako zespół „mózgowo-hepatorenalny”.5 Chociaż obecnie więcej wiadomo na temat genetyki ZS, fenotyp kliniczny pozostaje taki, jak początkowo opisano, a jego przykładem jest przykładowy przypadek (rycina). Odzwierciedlając wszechobecność peroksysomów, u niemowląt z ZS występują liczne wrodzone nieprawidłowości widoczne po urodzeniu, dotyczące oczu, kości, wątroby, nerek, gruczołów dokrewnych i mózgu (tabela). Hipotonia jest wyraźna; problemy z odżywianiem i oddychaniem utrzymują się przez całe życie. Pacjenci z ZS czynią niewielkie postępy rozwojowe. ZS jest śmiertelny we wczesnym okresie życia.

ZZS jest dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny zaburzeniem peroksysomu, wewnątrzkomórkowej organelli składającej się z pojedynczej błony zawierającej matrycę osadzoną z ponad 50 enzymami metabolizującymi kwasy tłuszczowe.6 Prawidłowe złożenie peroksysomu wymaga unikalnego zestawu białek określanych jako „peroksyny”. Peroksyny pomagają wbudować enzymy do tworzącej się matrycy peroksysomu. Mutacja w genie peroksyny, lub „PEX”, powoduje zmniejszenie lub brak funkcji peroksyny. Wadliwa peroksyna oznacza, że peroksysomy mogą się nie tworzyć lub, jeśli się tworzą, mają niższy lub niewykrywalny poziom kluczowych enzymów wewnętrznych. Niekompletne peroksysomy nie wykonują swoich zadań metabolicznych, w tym β-oksydacji kwasów tłuszczowych o długości łańcucha większej niż 22 karbony, α-oksydacji kwasu fitanowego i podobnych związków, utleniania kwasu pipekolowego i wczesnej syntezy plazmidu.6 Wewnątrzkomórkowe nagromadzenie VLCFA uszkadza rozwijające się narządy (np. wątrobę, kości, nerki) i jest szczególnie szkodliwe dla organizującego się mózgu. Występuje charakterystyczny defekt migracji neuronów korowych, które nie osiągają swoich miejsc przeznaczenia w najwyższych warstwach neocortex.7 Makroskopowo i w badaniach neuroobrazowych, konsekwencje dla morfologii mózgu mogą obejmować nieprawidłowości żył korowych (lissencefalia, pachygyria, polimikrogyria), uogólnioną lub ogniskową leukoencefalopatię i atrofię mózgu.7

Istnieje 16 znanych ludzkich genów PEX, a mutacje związane z chorobą zostały zidentyfikowane w 13 z tych genów.6 ZS jest najczęściej spowodowana mutacjami w genach PEX1 (dwie trzecie przypadków) i PEX66; PEX5 była najczęstszą mutacją w kohorcie z Bliskiego Wschodu.8 Specyficzna mutacja PEX u pacjenta nie może być przewidziana na podstawie nieprawidłowości biochemicznych w surowicy. Podczas gdy niektóre mutacje mogą korelować ze znanymi fenotypami, występuje zmienność i tylko charakterystyka działania peroksysomów w hodowlach tkanek pochodzących od pacjenta może ostatecznie ustalić biochemiczne konsekwencje danej mutacji genetycznej in vivo.6,7

Podczas gdy mitochondrialne zaburzenia kwasów tłuszczowych są uwzględnione w badaniach przesiewowych noworodków, zaburzenia peroksysomów nie są. Właściwym testem przesiewowym dla niemowlęcia z podejrzeniem ZS jest pomiar stężenia VLCFA w osoczu. Podwyższone stężenie w osoczu następujących VLCFAs – kwasu heksakozanowego (oznaczonego jako C26:0 dla w pełni nasyconego 26-węglowego łańcucha), jednonienasyconego kwasu heksakozanowego (C26:1) i kwasu tetrakozanowego (C24:0) – oraz podwyższone proporcje C26:0 do kwasu dokozanowego (C22:0) i C24:0 do C22:0 są zgodne z chorobą peroksysomalną. Wyniki te nie wskazują na specyficzną nieprawidłowość biochemiczną lub mutację genu. Nieprawidłowa wartość VLCFA upoważnia do dalszych badań, w tym powtórzenia pomiaru VLCFA i analizy innych markerów peroksysomalnych, takich jak kwas fitanowy, kwas pristanowy, plazmalogeny, kwas pipekolowy w osoczu lub moczu oraz kwasy żółciowe w osoczu lub moczu. Niektóre laboratoria rutynowo wykonują badania VLCFA jednocześnie z tymi innymi parametrami, eliminując potrzebę dodatkowej oceny. Profil VLCFA u pacjenta z ZS będzie często dramatycznie nieprawidłowy, ale ważne jest, aby pamiętać o ograniczeniach tych testów. Dieta ketogeniczna podwyższa poziom VLFCA. Kwas fitanowy i kwas pristanowy gromadzą się wraz ze spożyciem pokarmu i są normalne u noworodków. Poziom plasmalogenu może być prawidłowy u niemowląt powyżej 20 tygodnia życia. W związku z tym u każdego podejrzanego o ZS pacjenta należy wykonać biopsję skóry w celu utworzenia linii komórkowej do przyszłych badań.

Badania genetyczne w celu planowania rodziny należy rozważyć u potencjalnych nosicieli przed zajściem w ciążę oraz w przypadkach, gdy rodzic lub krewny pierwszego stopnia jest znanym nosicielem lub gdy istnieje rodzeństwo lub krewny z zaburzeniami biogenezy peroksysomalnej. Możliwa jest genetyczna diagnostyka preimplantacyjna, jak również diagnostyka prenatalna z wykorzystaniem komórek wyhodowanych z owodni lub komórek łożyska.7