Teoria Ekscytotoksyczności^
Glutaminian wywiera swoje działanie poprzez wiązanie się ze specyficznymi receptorami na komórkach nerwowych. Istnieją różne typy receptorów glutaminianu. Tutaj zajmiemy się dwoma typami receptorów glutaminianu, które są nazywane receptorami NMDA i receptorami nie-NMDA. Wszystkie te receptory zawierają miejsca wiążące glutaminian. Po związaniu się glutaminianu z receptorem, glutaminian „pobudza” komórki, powodując przepływ jonów dodatnich do wnętrza komórki, zwiększając jej ładunek elektryczny. Zwiększony ładunek wywołuje zmiany w neuronie, które ostatecznie skutkują uwolnieniem wielu neuroprzekaźników na końcu komórki.
Naukowcy odkryli, że receptory NMDA w komórkach osób z HD są nadmiernie aktywowane przez glutaminian. Naukowcy uważają, że ta nadmierna aktywacja jest spowodowana upośledzeniem metabolizmu energetycznego spowodowanego przez zmieniony gen huntingtyny u osób z HD. (Więcej na temat metabolizmu energetycznego, kliknij tutaj.) Defekt w metabolizmie energetycznym skutkuje zmniejszoną ilością energii w komórce, co prowadzi do zmian w receptorze NMDA.
Receptor NMDA na komórkach nerwowych jest unikalny w tym, że posiada różne właściwości, których nie można znaleźć w innych typach receptorów. Po pierwsze, receptory NMDA mają specjalną zdolność do wpuszczania dużych ilości jonów wapnia (Ca2+), ważnego mediatora toksycznego działania glutaminianu u pacjentów z HD. Receptory nie-NMDA nie pozwalają na wejście Ca2+. Więcej o niszczących efektach Ca2+ powiemy w dalszej części tego rozdziału. Drugą ważną właściwością receptora NMDA jest to, że jego otwarcie jest blokowane przez pojedynczy jon magnezu (Mg2+). Jon Mg2+ jest usuwany tylko wtedy, gdy ładunek elektryczny wewnątrz komórki wzrośnie do określonej wartości. Podczas gdy receptory inne niż NMDA otwierają się za każdym razem, gdy wiąże się z nimi glutaminian, receptor NMDA potrzebuje zarówno wiązania glutaminianu, jak i wzrostu ładunku elektrycznego w komórce, zanim się otworzy.
Normalnie, gdy glutaminian jest uwalniany przez komórki nerwowe wysyłające komunikaty, wiąże się z receptorami NMDA i innymi niż NMDA w odbierającej komórce nerwowej. Ponieważ receptory nie-NMDA nie są zablokowane, samo wiązanie glutaminianu otwiera te receptory i umożliwia przepływ dodatnio naładowanych jonów do wnętrza komórki. Pompy jonowe obecne w komórkach usuwają część jonów dodatnich, zapobiegając zbyt szybkiemu wzrostowi ładunku wewnątrz komórki. Te pompy jonowe będą działać tylko wtedy, gdy w komórce jest wystarczająca ilość energii. Ze względu na aktywność tych pomp jonowych, wiele cząsteczek glutaminianu musi związać się z receptorami innymi niż NMDA, zanim ładunek komórki wzrośnie do wartości, która pozwoli na usunięcie jonu Mg2+ z receptora NMDA. Gdy jon Mg2+ zostanie usunięty, receptor NMDA pozwala na napływ jonów Ca2+.
W komórkach nerwowych HD, dla kontrastu, mniejsza ilość dostępnej energii zmniejsza zdolność pomp jonowych do zapobiegania gwałtownemu wzrostowi napięcia komórki. W rezultacie, mniej cząsteczek glutaminianu wiążących się z receptorami nie-NMDA jest potrzebnych do zwiększenia ładunku komórki do wartości potrzebnej do usunięcia Mg2+. Przedwczesne odblokowanie receptora NMDA powoduje wzrost napływu jonów Ca2+ do wnętrza komórki. Ponieważ Ca2+ wdziera się do komórki, aktywuje różne cząsteczki, które są zdolne do degradacji niezbędnych białek i błon komórkowych, zwiększa liczbę wolnych rodników w komórce i powoduje dalszy wzrost ilości Ca2+ w komórce. Śmierć komórki w końcu wynika z kombinacji tych efektów, które wynikają ze zwiększonego wejścia Ca2+.
Podsumowując, zmienione białko huntingtyny powoduje spadek podaży energii w komórce nerwowej. Ten brak energii skutkuje wzrostem wrażliwości receptorów NMDA na cząsteczki glutaminianu. Ponieważ receptory NMDA są nadmiernie pobudzone, więcej jonów Ca2+ jest w stanie wniknąć do komórki. Wejście Ca2+ powoduje aktywację różnych cząsteczek, które są w stanie spowodować śmierć komórki.
Terapie antyglutaminianowe obejmują leki i suplementy, które są w stanie zmniejszyć te różne efekty glutaminianu w komórkach. Związki te albo blokują receptory glutaminianu lub zmniejszają ilość glutaminianu uwalnianego przez inne komórki. Związki te mogą również zmniejszyć ilość glutaminianu obecnego w połączeniach między komórkami nerwowymi uwalniającymi glutaminian a komórkami nerwowymi przyjmującymi glutaminian.
Do dalszego czytania^
- Kandel, Eric. Essentials of Neuroscience and Behavior. McGraw-Hill Professional Publishing, 1996.
Ten wprowadzający podręcznik neurobiologii zawiera szczegółowe informacje na temat wzajemnych oddziaływań między neuronauką a zachowaniem. Większość informacji przedstawionych w tym rozdziale, dotyczących glutaminianu i jego receptorów, można znaleźć w książce Kandela.