Raki trzonu macicy, z których zdecydowana większość to raki endometrium, są rozpoznawane u około 47 130 kobiet rocznie w Stanach Zjednoczonych, co czyni je najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym układu ginekologicznego i czwartym najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u kobiet ogółem . Zdecydowana większość raków endometrium ma histotyp endometrioidalny, jest zlokalizowana w macicy w momencie prezentacji i odpowiednio ma dobre rokowanie. Endometrialne raki surowicze (ESC), znane również jako brodawkowate raki surowicze macicy, stanowią około 10% raków endometrium i tradycyjnie są postrzegane jako klinicznie agresywny histotyp, ponieważ są odpowiedzialne za do 40% wszystkich zgonów i nawrotów związanych z rakiem endometrium. Na poziomie klinicznym, ta agresywność jest związana, przynajmniej częściowo, z relatywnie wyższym stopniem zaawansowania, w jakim znajdują się pacjentki z ESC. Na przykład, wśród raków endometrium zgłoszonych do Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa w latach 1999-2001, tylko 1021 (13,9%) z 7333 raków endometrioidalnych było w późnym stadium zaawansowania, w porównaniu do 143 (41,3%) z 346 raków ESC . Co najmniej 37% przypadków ESC, które nie wykazują inwazji w macicy, okazują się mieć chorobę w stadium III lub IV po kompleksowym chirurgicznym staging, co podkreśla znaczenie tej ostatniej procedury w dokładnym określeniu zakresu choroby u pacjentów z tym nowotworem . Jednak w przypadku pacjentek, które rzeczywiście mają chorobę ograniczoną do trzonu macicy po chirurgicznej ocenie zaawansowania, a na pewno tych w stadium IA, z chorobą nieinwazyjną lub minimalnie inwazyjną, zgłaszane wyniki były dobre do doskonałych, chociaż optymalne postępowanie adiuwantowe dla tych pacjentek pozostaje kwestią dyskusyjną. W przypadku pacjentów z chorobą w stadium III lub IV, zgłaszane wyniki były na ogół fatalne, niezależnie od metod leczenia adiuwantowego. Wyniki te podkreślają znaczenie wychwycenia choroby na wczesnym etapie i ewentualnego zastosowania interwencji ablacyjnej przed jej rozwojem.
Koncepcja śródnabłonkowej, nieinwazyjnej i prawdopodobnie przedrakowej fazy ESC jest znana od prawie dwóch dekad. Zmiana ta została zmiennie określona jako „endometrialny rak śródnabłonkowy” (EIC), „serous EIC”, „uterine surface carcinoma”, „endometrial carcinoma in situ” i „minimal serous carcinoma”. Zmiana ta charakteryzuje się kolonizacją i zastępowaniem łagodnego endometrium powierzchniowego i gruczołów przez komórki cytologicznie identyczne z rakiem surowiczym, jest często wieloogniskowa, występuje w połączeniu z nawet 89% przypadków ESC i przez wiele lat postulowano, że jest to zmiana prekursorowa dla ESC. Jednak od dawna wiadomo również, że znaczna podgrupa (do dwóch trzecich) pacjentek z czystym surowiczym EIC (i bez ESC zgodnie z konwencjonalną definicją) może mieć pozamaciczną chorobę o tej samej morfologii, immunofenotypie i cechach molekularnych. Specyficzne właściwości biologiczne raków o fenotypie surowiczym (prawdopodobnie związane ze zmianami w cząsteczkach adhezyjnych komórek) nadają im zdolność do rozprzestrzeniania się nawet przy braku widocznego morfologicznie wzrostu inwazyjnego. W związku z tym, mimo że surowiczy EIC może reprezentować nieinwazyjny wzorzec wzrostu ESC, ma on takie same implikacje kliniczne jak ten ostatni i nie może być uważany za zmianę przedrakową dla celów profilaktyki. Uznanie to znajduje odzwierciedlenie w zaleceniach dotyczących postępowania z pacjentem w przypadku surowiczego EIC, które w dużej mierze odzwierciedlają zalecenia dotyczące konwencjonalnego ESC we wczesnym stadium, i obejmują całkowitą histerektomię, obustronną salpingo-oforektomię, wycięcie węzłów chłonnych miednicy i okołoaortalnych, wielokrotne biopsje otrzewnej i omentektomię, przy czym konieczność zastosowania chemioterapii adiuwantowej zależy od wyników badań.
Badania naszej grupy w ciągu ostatniej dekady zdefiniowały zmianę, którą uważamy za bardziej prawdopodobny stan przednowotworowy dla ESC, i którą określiliśmy jako „Dysplazję gruczołową endometrium” (EmGD). W jednym z badań, zmiana ta została zidentyfikowana w około połowie (53%) „łagodnych” endometrii przylegających do konwencjonalnych przypadków ESC, które zostały zbadane, w porównaniu z 1,7% raków endometrioidalnych. Typowe ognisko EmGD wykazuje segmenty nabłonka (nabłonek powierzchniowy lub izolowane pojedyncze komórki) wyścielone komórkami z nukleomegalią (2-4 razy w spoczynkowym endometrium, w porównaniu z 4-5 razy w surowiczym EIC), wyraźnymi, ale nie rzucającymi się w oczy jąderkami, zmienną hiperchromazją, utratą polarności jądrowej i generalnie wyróżniają się z tła endometrium, w którym zostały zidentyfikowane. Są one wieloogniskowe u 86% pacjentek, ale każde ognisko ma zwykle mniej niż 1 mm. Ostatnio w artykule przeglądowym przedstawiliśmy podstawy dowodowe dla rozważenia EmGD jako zmiany przedrakowej dla ESC. EmGD spełnia kryteria National Cancer Institute dla zmiany przedrakowej, jak krótko podsumowano poniżej. Pierwsze kryterium wymaga, aby domniemana zmiana przedrakowa różniła się od prawidłowej tkanki, z której powstała. Jak opisano powyżej, EmGD spełnia to kryterium. Drugie kryterium wymaga, aby domniemany stan przedrakowy posiadał pewne, ale nie wszystkie molekularne i fenotypowe właściwości zmiany nowotworowej. Jak szczegółowo opisaliśmy w innym miejscu, kiedy porównano obciążenie mutacjami TP53 między ESC (w tym serous EIC) i EmGD, jest ono wyraźnie większe w tym pierwszym. Na poziomie morfologicznym, z definicji, ESC/EIC wykazuje większą anaplazję niż EmGD. Na poziomie fenotypowym białko 3 wiążące mRNA insulinopodobnego czynnika wzrostu II (IMP3), białko, które ulega wysokiej ekspresji w ESC, wykazuje znacznie niższy poziom ekspresji w EmGD w porównaniu z ESC . Trzecim kryterium, które musi być spełnione, jest to, że w przypadku progresji raka przednowotworowego do raka, powstający rak musi powstać z komórek w obrębie raka przednowotworowego. Nasza analiza mutacji genu TP53 (eksony 5-8) w 6 macicach z EmGD i ESC zidentyfikowała co najmniej 1 identyczną mutację we wszystkich sześciu. Badania HUMARA zidentyfikowały również identyczną utratę alleli w synchronicznych zmianach EmGD, surowiczych EIC i ESC nawet w 75% przypadków. Czwartym kryterium jest istnienie metody, za pomocą której można zdiagnozować zmianę przedrakową (patrz powyżej diagnostyczne cechy morfologiczne). Piątym i ostatnim kryterium jest to, że zmiana przedrakowa zwiększa ryzyko zachorowania na raka. W tej ostatniej kwestii dostępne jest tylko jedno badanie retrospektywne, w którym dokonano ponownej oceny „łagodnych” biopsji poprzedzających rozpoznanie ESC i ponownie przeanalizowano zmiany spełniające kryteria diagnostyczne EmGD. Na podstawie tego badania oceniono, że rozpoznanie EmGD w biopsji endometrium może wiązać się z 9-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju ESC, choć przyznaje się, że konieczne są dodatkowe badania w celu dokładnego określenia historii naturalnej tej zmiany. W związku z tym, w oparciu o całość wyników badań kliniczno-patologicznych, EmGD jest obecnie najbardziej prawdopodobnym kandydatem na raka przedrakowego ESC.
W ESC opisano wiele różnych zmian molekularnych. Główną zmianą molekularną są mutacje w genie supresorowym TP53, które wydają się być wczesnym etapem w kancerogenezie raka surowiczego i częstym, prawie jednorodnym zjawiskiem w ustalonej złośliwości. Mutacje genu TP53 występują w 22,7 do 96% ESC, a nadekspresja białka p53 jest obserwowana w około 76%-90%. Stwierdzono, że morfologicznie prawidłowe komórki endometrium sąsiadujące z ESC okazjonalnie wykazują silną ekspresję białka p53 ocenianą metodą immunohistochemiczną, a ogniska te zostały określone jako „sygnatury p53”. Sygnatury p53 mają znacznie silniejsze powiązanie z rakami surowiczymi w porównaniu z rakami endometrioidalnymi, a częstość mutacji genu TP53 jest porównywalna z EmGD, ale znacznie mniejsza niż w przypadku surowiczych EIC/ESC (38). Ponadto, w sporadycznych przypadkach stwierdza się identyczne mutacje TP53 we wszystkich 3 zmianach (p53 signatures, EmGD, serous EIC/ESC). Te i inne odkrycia stały się podstawą zaproponowanego przez nas ostatnio modelu kancerogenezy endometrium serous, w którym sekwencja zmian pojawia się poprzez stopniową akumulację aberracji molekularnych: endometrium spoczynkowe→ sygnatury p53→EmGD→serous EIC→ESC . Inne warte uwagi aberracje molekularne i fenotypowe, które opisano w ESC, to niestabilność genetyczna, upregulacja p16 i prawdopodobna dysregulacja zarówno szlaków cyklu komórkowego p16(INKA)/Cyklina D-CDK/pRb-E2F, jak i ARF-MDM2-p53, amplifikacja HER2/neu, mutacje PIK3CA, nadekspresję IMP3, EGFR, HMGA2 i Nrf2, utratę ekspresji CD44 oraz receptorów estrogenowych i progesteronowych, dowody transformacji nabłonkowej do mezenchymalnej oraz zmiany w ekspresji molekuł adhezji komórkowej. Jak wcześniej zauważono, mutacje TP53 wydają się być centralnym i najwcześniejszym wydarzeniem molekularnym w endometrium serous carcinogenesis .
Jak w przypadku wielu nowotworów, znaczne zmniejszenie śmiertelności pacjentów można osiągnąć poprzez diagnozę i leczenie choroby na wczesnym etapie, gdy się rozwinie, lub zapobieganie rozwojowi choroby w pierwszej kolejności. Dokładne rozpoznanie i leczenie zmian prekursorowych dla ESC jest jednym z podejść prewencyjnych, które może ostatecznie zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność z powodu tej choroby. Obecnie, niezależnie od tego, czy pacjentka znajduje się w fazie EmGD, surowiczej EIC czy ESC, konieczne jest wykonanie biopsji endometrium, zazwyczaj w związku z wystąpieniem u niej nieprawidłowego krwawienia z macicy lub nieprawidłowych komórek gruczołowych w rozmazie Pap. Niestety, obecnie nie ma nieinwazyjnych metod przesiewowych, które okazałyby się skuteczne w wykrywaniu raka endometrium w ogóle. Biorąc pod uwagę centralną rolę, jaką mutacje TP53 odgrywają w raku surowiczym endometrium, jedną z możliwości, którą obecnie oceniamy, jest zastosowanie w tym przypadku przeciwciał anty-P53 w surowicy. W rakach płuc oraz głowy i szyi istnieją raporty, które nie tylko przypisują pewną wartość prognostyczną ocenie tych przeciwciał, ale także sugerują, że przeciwciała anty-p53 mogą być widoczne w subklinicznej fazie rozwoju raka. Dlatego też niezwykle interesujące byłoby zbadanie, jak wcześnie przeciwciała anty-p53 są wykrywalne w procesie rozwoju ESC i czy ich pomiar zapewni wymagany poziom czułości i swoistości dla zastosowań klinicznych, w tym stratyfikacji pacjentów z biopsyjnym rozpoznaniem EmGD pod względem ryzyka wystąpienia współistniejącej poważniejszej zmiany. Pilnie potrzebne są duże, wieloinstytucjonalne badania prospektywne w celu określenia wyników u pacjentek, u których w biopsji endometrium rozpoznano surowiczy stan przedrakowy (lub zmianę podejrzaną o stan przedrakowy). Wówczas będzie można sformułować i jednolicie stosować oparte na dowodach naukowych wytyczne postępowania z pacjentkami. W międzyczasie możemy mieć tylko nadzieję, że dzięki dalszym badaniom i wyjaśnieniu tych kwestii, obietnica podejścia prewencyjnego wyjdzie ze sfery teoretycznej do praktycznej.