W odpowiedzi komórkowej na dziesiątki cytokin i czynników wzrostu pośredniczy ewolucyjnie konserwowany szlak sygnałowy kinazy Janusa/transduktorów sygnału i aktywatorów transkrypcji (JAK/STAT) (Ryc. 1). Odpowiedzi te obejmują proliferację, różnicowanie, migrację, apoptozę i przeżycie komórek, w zależności od sygnału, tkanki i kontekstu komórkowego. Sygnalizacja JAK/STAT jest niezbędna dla wielu procesów rozwojowych i homeostatycznych, w tym hematopoezy, rozwoju komórek odpornościowych, utrzymania komórek macierzystych, wzrostu organizmu i rozwoju gruczołu sutkowego (Ghoreschi i wsp. 2009).
Scieżka JAK/STAT (widok uproszczony).
Kinazy Janusa (JAKs) zostały zidentyfikowane dzięki porównaniom sekwencji jako unikalna klasa kinaz tyrozynowych, które zawierają zarówno domenę katalityczną, jak i drugą domenę kinazopodobną, która pełni funkcję autoregulacyjną, stąd hołd dla dwulicowego rzymskiego boga. Zostały one funkcjonalnie powiązane z STAT i sygnalizacją interferonową w potężnych badaniach genetycznych na komórkach somatycznych (Darnell i wsp. 1994; Schindler i Plumlee 2008). Kaskada JAK/STAT należy do najprostszych spośród konserwatywnych szlaków sygnałowych u metazoanów. Związanie zewnątrzkomórkowego ligandu prowadzi do aktywacji szlaku poprzez zmiany w receptorach, które pozwalają na wzajemną fosforylację wewnątrzkomórkowych JAK, które są z nimi związane. Następnie fosforylowane JAK fosforylują kolejne substraty, w tym zarówno receptor, jak i STAT. Aktywowane STAT wchodzą do jądra i wiążą się w postaci dimerów lub bardziej złożonych oligomerów ze specyficznymi sekwencjami wzmacniającymi w genach docelowych, regulując w ten sposób ich transkrypcję (ryc. 2).
Scieżka JAK/STAT.
W organizmie ssaków występuje czterech członków rodziny JAK i siedem STAT. Różne JAK i STAT są rekrutowane w oparciu o ich specyficzność tkankową i receptory zaangażowane w zdarzenie sygnalizacyjne (Schindler i Plumlee 2008). W przypadku bezkręgowców, szlak JAK/STAT Drosophila został dokładnie przebadany i obejmuje tylko jeden JAK i jeden STAT (Arbouzova i Zeidler 2006). Mimo że kanoniczny szlak JAK/STAT jest prosty i bezpośredni, jego elementy regulują lub są regulowane przez członków innych szlaków sygnałowych, w tym tych z udziałem kinazy ERK MAP, PI 3-kinazy (PI3K) i innych. Co więcej, niekanoniczne aktywności JAK i STAT wpływają na globalny stan transkrypcji poprzez modyfikację struktury chromatyny (Li 2008; Dawson i wsp. 2009).
Człowiecze mutacje JAK są przyczyną wielu chorób, w tym ciężkiego złożonego niedoboru odporności, zespołu hiperIgE, niektórych białaczek, policytemii vera i innych zaburzeń mieloproliferacyjnych (Jatiani i wsp. 2010). Ze względu na rolę przyczynową w tych chorobach i ich centralne znaczenie w odpowiedzi immunologicznej, JAKs stały się atrakcyjnym celem dla rozwoju terapii różnych zaburzeń układu krwiotwórczego i odpornościowego (Pesu i wsp. 2008; Haan i wsp. 2010). Ze względu na plejotropię szlaku JAK/STAT poszukuje się leków, które wybiórczo zaburzają funkcjonowanie poszczególnych członków rodziny JAK.