Komentarz
Kryształy moczu u tego pacjenta nie przypominały kryształów kwasu moczowego lub cysteiny i w rzeczywistości nie przypominały żadnych powszechnie występujących kryształów moczu. Przegląd literatury wykazał, że kryształy były bardzo podobne do 2,8-DHA występującego u większości pacjentów z nieleczonym niedoborem APRT. Niedobór APRT (OMIM: 614723) jest rzadkim, dziedzicznym zaburzeniem metabolizmu puryn, które prowadzi do nadmiernego wydalania z moczem wysoce nierozpuszczalnych kryształów 2,8-DHA, co powoduje kamicę nerkową, przewlekłą chorobę nerek, a nawet schyłkową niewydolność nerek. Diagnozę potwierdza obniżona aktywność APRT w lizatach krwinek czerwonych. Poziom kwasu moczowego w surowicy jest prawidłowy. Chociaż kryształy probanta przypominały 2,8-DHA, jego aktywność enzymu APRT w lizacie erytrocytów była prawidłowa i wynosiła 36 nmol/h/mgHB (zakres referencyjny 17-32 nmol/h/mgHB), co wyklucza tę diagnozę.
Wyniki zwiększonego wydalania z moczem ksantyny i hipoksantyny, odpowiednio na poziomie 203 mmol/mol kreatyniny (Cr) (odniesienie <53mmol/mol Cr) i 414 mmol/mol Cr (odniesienie <49mmol/mol Cr), wyjątkowo niskie frakcyjne wydalanie kwasu moczowego na poziomie 0.25% (norma 7,28±2,9%) oraz hipourykemia u naszej pacjentki wskazywały na ksantynurię. Poziom sulfocysteiny w moczu był normalny na 7 mikromol/g Cr (zakres referencyjny <80micromol/g Cr), co wyklucza niedobór kofaktora molibdenu jako przyczynę ksantynurii. Badania genetyczne probanta ujawniły jedną opisaną wcześniej heterozygotyczną mutację, T910M, w eksonie 25 genu dehydrogenazy ksantynowej (XDH) (c.2729C>T) oraz drugi, wcześniej niezidentyfikowany, heterozygotyczny wariant, R830C, w eksonie 23 genu XDH (c.2488C>T). Bezobjawowa matka probanta była heterozygotyczna dla mutacji T910M, a jego bezobjawowy ojciec był heterozygotyczny dla wariantu R830C.
Dalsze postępowanie z naszym pacjentem obejmowało dietę niskopurynową w uzupełnieniu do utrzymania nawodnienia, szczególnie w obliczu ostrej choroby. Półtora roku po pierwszej prezentacji masa ciała wzrosła do 27. percentyla, a wzrost do 61. percentyla. Dziecko jest w większości bezobjawowe, ale w czasie epizodów ostrej choroby nadal stwierdza się obecność kryształów w pierwszym porannym moczu. Badanie mikroskopowe próbek pierwszego moczu porannego wielokrotnie nie wykazało obecności kryształów w okresach wolnych od choroby. Jednakże stosunek ksantyny i hipoksantyny do kreatyniny w moczu (mmol/mol) pozostaje podwyższony i wynosi odpowiednio 731 i 248. Powtórne badanie ultrasonograficzne nerek jest prawidłowe.
Ksantynuria dziedziczna jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolizmu puryn, objawiającym się najczęściej kamicą moczową, a w rzadkich przypadkach niewydolnością nerek spowodowaną nefropatią krystaliczną. Zaburzenie to jest spowodowane mutacjami w genie XDH zlokalizowanym na chromosomie 2p23 powodującymi niedobór enzymu XDH odpowiedzialnego za degradację hipoksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Niedobór XDH powoduje znacznie zmniejszoną produkcję kwasu moczowego oraz podwyższone stężenie ksantyny i hipoksantyny w osoczu i moczu (ryc. 2). Wysoki klirens nerkowy i skrajna nierozpuszczalność w każdym fizjologicznym pH może powodować wytrącanie się kryształów ksantyny w kanalikach nerkowych, co prowadzi do krystalurii, krwiomoczu, kamicy moczowej, a w ciężkich przypadkach do niewydolności nerek. U niemowląt może dodatkowo wystąpić FTT i zakażenie dróg moczowych. Objawy nerkowe mogą wystąpić w każdym wieku, przy czym ponad 50 procent z nich występuje u dzieci poniżej 10 roku życia. U starszych pacjentów nagromadzenie ksantyny w tkankach pozanerkowych może powodować wrzody dwunastnicy, miopatię lub artropatię. U około 20 procent pacjentów obserwuje się bezobjawowy przebieg choroby. Częstość występowania wydaje się być wyższa w populacjach śródziemnomorskich i bliskowschodnich .
Karykatura szlaku metabolizmu puryn. DNA: Kwas dezoksyrybonukleinowy; RNA: Kwas rybonukleinowy; XDH: dehydrogenaza ksantynowa.
Ksantynuria jest klasyfikowana na dwa typy w oparciu o niedobór enzymu. W typie I (OMIM 278300) występuje izolowany niedobór XDH, natomiast w typie II (OMIM: 603592) występuje dodatkowy niedobór enzymu oksydazy aldehydowej (AOX) odpowiedzialnej za metabolizm allopurinolu . Diagnozę stawia się na podstawie identyfikacji kryształów, wysokiego poziomu ksantyny i hipoksantyny w moczu, niskiego poziomu kwasu moczowego w surowicy i niskiego poziomu FeUA. Dostępne są również badania genetyczne. Do tej pory w Human Gene Mutation Database (HGMD®) znajduje się siedem zgłoszonych mutacji powodujących ksantynurię typu 1. Cztery z nich to mutacje nonsensowne lub missense, dwie to małe delecje, a jedna stanowi małą insercję .
Ksantynuria może być również związana z niedoborem kofaktora molibdenu (OMIM: 252150), gdzie oksydaza siarczynowa (SO) jest również nieaktywna oprócz XDH i AOX i charakteryzuje się ciężkim zaangażowaniem neurologicznym. Kofaktor molibdenowy jest niezbędny do funkcjonowania SO, XDH i AOX. Diagnoza stawiana jest na podstawie hipourykemii, podwyższonego poziomu ksantyny i S-sulfocysteiny w moczu.
Sztuczna ksantynuria jest zarządzana przez przyjmowanie dużej ilości płynów i dietę ubogą w puryny. Alkalizacja moczu jest nieskuteczna, ponieważ ksantyna jest nierozpuszczalna w każdym fizjologicznym pH. Odpowiedź na leczenie może być monitorowana za pomocą mikroskopii moczu w poszukiwaniu krystalurii oraz poprzez okresowe monitorowanie wydalania ksantyny i hipoksantyny z moczem.