Co każdy klinicysta powinien wiedzieć
Charakterystyka kliniczna i częstość występowania
Rak szyjki macicy jest drugim co do częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet na świecie. Ponieważ rak szyjki macicy często występuje u młodych kobiet, nie dziwi fakt, że jest on jednym z najczęstszych nowotworów rozpoznawanych w czasie ciąży.
Uznaje się obecnie, że wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest warunkiem wstępnym rozwoju raka szyjki macicy. Ponieważ wirus HPV jest niezwykle rozpowszechniony u młodych kobiet, często u ciężarnych diagnozuje się przedinwazyjne nieprawidłowości cytologiczne. Większość z tych zmian to nieprawidłowości o niskim stopniu zaawansowania, które często są przemijające i ustępują bez interwencji. U mniejszej podgrupy kobiet stwierdza się zmiany o wysokim stopniu zaawansowania, które niosą ze sobą znaczne ryzyko utrzymywania się i ostatecznie progresji do inwazyjnego raka szyjki macicy.
Patofizjologia
Wirus HPV zakaża keratynocyty warstwy podstawnej szyjki macicy i może prowadzić do szeregu postępujących zmian przedrakowych znanych jako śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (CIN). Chociaż HPV jest niezwykle powszechny, szczególnie wśród młodych, aktywnych seksualnie kobiet, rozwój raka szyjki macicy jest rzadki. Długa faza przedinwazyjna od zakażenia HPV do rozwoju raka szyjki macicy pozwala na wykrycie i eradykację zmian przedinwazyjnych.
Diagnostyka i diagnostyka różnicowa
Jaki jest pierwszy krok w badaniach przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy w ciąży?
Badanie cytologiczne metodą Pap może być bezpiecznie wykonane w czasie ciąży i zaleca się, aby wszystkie kobiety w ciąży poddały się przesiewowemu badaniu cytologicznemu metodą Pap podczas pierwszej wizyty prenatalnej (chyba, że przed zajściem w ciążę wykonano niedawno wymaz Pap). Podobnie jak u kobiet nie będących w ciąży, pobieranie próbek z szyjki macicy może być wykonywane w sposób bezpieczny, z pobraniem próbek z ektocervix, jak również z pobraniem próbek z endocervix za pomocą cytobrush lub podobnego urządzenia.
Jakie cechy prezentacji wskażą mi możliwe przyczyny i kolejne kroki leczenia?
Prawidłowa szyjka macicy w ciąży charakteryzuje się zazwyczaj ektropionem, któremu może towarzyszyć stan zapalny i może być mylnie uznana za nieprawidłowość. Kobiety z prawidłowym wynikiem testu Papanicoalou nie wymagają dalszej oceny w czasie ciąży. Nieprawidłowe wyniki papilarne wymagają dalszej oceny.
Jak interpretuje się i jak postępuje się z nieprawidłowymi wynikami rozmazu papilarnego?
Atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieustalonym znaczeniu (ASC-US) to nieprawidłowość często spotykana u młodych kobiet. Chociaż zmiana ta jest słabo powtarzalna, ogólne ryzyko wystąpienia raka jest niskie (około 0,1-0,2%). Kobiety w ciąży w wieku powyżej 20 lat mogą zdecydować się na kolposkopię lub bezpiecznie odroczyć ją do 6 tygodnia lub dłużej po porodzie.
Zmiany śródnabłonkowe płaskonabłonkowe niskiego stopnia (LSIL) są również częste u kobiet w wieku reprodukcyjnym. CIN 2 lub większy zostanie wykryty u około 12-16% kobiet z LSIL. U kobiet w ciąży powyżej 20 roku życia preferowana jest kolposkopia, chociaż dopuszczalne jest odroczenie kolposkopii do 6 tygodnia lub dłużej po porodzie. Kobiety ciężarne w wieku 20 lat lub młodsze nie wymagają oceny i powinny być poddane kontroli cytologicznej za rok.
Kobiety z wysokopłytkowymi zmianami śródnabłonkowymi (high-grade squamous intraepithelial lesions – HSIL) w badaniu cytologicznym mają wysoki wskaźnik CIN 2 lub większy. Kobiety w ciąży z HSIL powinny być poddane kolposkopii z biopsją zmian podejrzanych o CIN 2 lub 3, lub raka. Kobiety z HSIL nie powinny być poddawane ECC ani procedurze wycięcia jako części oceny.
Atypowe komórki gruczołowe (atypical glandular cells – AGC) są stosunkowo rzadkim rozpoznaniem cytologicznym, ale kobiety te są w grupie znacznego ryzyka wystąpienia nieprawidłowości wysokiego stopnia. Badania sugerują, że 9-38% kobiet ma śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy lub gruczolakoraka in situ o wysokim stopniu złośliwości, a kolejne 3-17% kobiet ma raka inwazyjnego. Kobiety ciężarne z AGC powinny być poddane kolposkopii z biopsją podejrzanych zmian.
Jakie badania wstępne należy wykonać, aby ułatwić postawienie diagnozy?
Tak jak kobiety nieciężarne, kobiety ciężarne z nieprawidłowościami cytologicznymi są zazwyczaj oceniane za pomocą kolposkopii. Podczas tego zabiegu na szyjkę macicy nakładany jest kwas octowy, a szyjka macicy i pochwa są oglądane w powiększeniu o małej mocy. Prawidłowo wykonana kolposkopia powinna umożliwić uwidocznienie całej strefy transformacji. Towarzysząca ciąży ektropionia ułatwia uwidocznienie strefy transformacji, ale może być mylnie uznana za nieprawidłowość szyjki macicy. Wiele badań sugeruje, że kolposkopia w czasie ciąży jest bezpieczna i nie wiąże się z niekorzystnymi wynikami dla płodu.
Kiedy potrzebne są bardziej agresywne badania?
Pomimo, że biopsja szyjki macicy jest bezpieczna w czasie ciąży, procedura ta może wiązać się z większym krwawieniem niż zazwyczaj obserwowane u kobiet nie będących w ciąży. Wielu ekspertów zaleca wykonywanie biopsji tylko u kobiet, u których zmiana jest podejrzana o śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy wysokiego stopnia. W przeciwieństwie do biopsji szyjki macicy, wyłyżeczkowanie szyjki macicy (ECC) nie jest zalecane w czasie ciąży. Chociaż brak jest danych wskazujących na to, że ECC wiąże się z niekorzystnymi wynikami, teoretyczna obawa, że zabieg ten może prowadzić do powikłań związanych z ciążą, uniemożliwia rutynowe wykonywanie ECC.
Zabiegi wycięcia szyjki macicy, w tym konizacja zimnym nożem, wycięcie dużej pętli w strefie transformacji (large loop excision of the transformation zone, LLETZ) i elektrochirurgiczne wycięcie pętli (loop electrosurgical excision procedure, LEEP), są zwykle wykonywane w czasie ciąży tylko w celu wykluczenia raka mikroinwazyjnego
Jak interpretuje się wyniki kolposkopii?
Zrozumienie zjawiska śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) szybko się rozwija. Postępowanie z młodymi kobietami z CIN musi starannie wyważyć ryzyko progresji do raka w stosunku do niekorzystnych skutków leczenia konizacji. Dla celów postępowania śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy jest klasyfikowana jako CIN 1, CIN 2 lub CIN 3.
CIN 1 jest rozpoznaniem heterogennym, obejmującym kobiety, u których może dojść do progresji do wyższego stopnia CIN, jak również kobiety z nieonkogennym HPV. Rozpoznanie CIN 1 jest słabo powtarzalne. Kobiety ciężarne z CIN 1 nie wymagają dalszej oceny.
Wewnątrznabłonkowa neoplazja szyjki macicy 2 i 3 (CIN 2 i CIN 3) reprezentuje umiarkowaną lub ciężką śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy. Rozróżnienie pomiędzy CIN 2 i 3 jest słabo powtarzalne i dlatego zmiany te są klasyfikowane podobnie. Ryzyko progresji do raka inwazyjnego jest znaczne. Kobiety w ciąży z rozpoznaniem CIN 2 lub CIN 3 mogą być poddane obserwacji w czasie ciąży z powtórną kolposkopią lub odroczyć powtórną kolposkopię do co najmniej 6 tygodni po porodzie.
W przypadku kobiet, które poddają się powtórnej kolposkopii w czasie ciąży, procedura ta nie powinna być wykonywana częściej niż co 12 tygodni. Powtórna biopsja nie jest konieczna, chyba że wygląd zmiany ulega pogorszeniu. Zabieg wycięcia nie powinien być wykonywany, chyba że podejrzewa się raka inwazyjnego.
Jakie oznaki i objawy powinny budzić niepokój w przypadku choroby inwazyjnej?
Kobiety z mikroskopijnymi guzami są zwykle bezobjawowe. Wśród kobiet z klinicznie widocznymi zmianami krwawienie z pochwy jest najczęstszym objawem. Klasycznie, krwawienie z pochwy ma charakter postkoitalny. Ból brzucha i miednicy oraz wydzielina z pochwy mogą również wystąpić. Kobiety z guzami w zaawansowanym stadium mogą mieć bóle pleców, wodonercze lub rwę kulszową.
Zarządzanie
Jeśli zostanie postawiona diagnoza raka szyjki macicy, jak jest leczona pacjentka w ciąży?
Zarządzanie rakiem szyjki macicy w czasie ciąży zależy przede wszystkim od stadium zaawansowania nowotworu i wieku ciążowego matki w momencie postawienia diagnozy. Rak szyjki macicy jest klasyfikowany zgodnie z systemem klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa z 2009 roku. Stopniowanie u kobiet z rakiem szyjki macicy opiera się na badaniu klinicznym.
Jakie badania obrazowe (jeśli w ogóle) będą pomocne?
Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny są metodami obrazowania anatomicznego, które zostały wykorzystane do oceny wielkości guza, rozprzestrzeniania się nowotworu w obrębie narządów płciowych i rozsiewu węzłowego. Prospektywne badanie przeprowadzone przez Gynecologic Oncology Group sugeruje, że oba badania są tylko umiarkowanie dokładne w ocenie choroby. Tomografia komputerowa miednicy wiąże się z ekspozycją płodu na promieniowanie i powinna być stosowana z ostrożnością. W przeciwieństwie do niej, MRI nie naraża płodu na promieniowanie jonizujące i może być bezpiecznie stosowana w czasie ciąży. Od niedawna u kobiet z nowo rozpoznanym rakiem szyjki macicy powszechnie stosuje się obrazowanie PET. Jednak ze względu na nieznany wpływ radioizotopu na płód, badanie PET jest przeciwwskazane w czasie ciąży.
Jakie leczenie raka szyjki macicy jest specyficzne dla kobiet w ciąży?
Planowanie leczenia u kobiet z inwazyjnym rakiem szyjki macicy musi uwzględniać zarówno względy matczyne, jak i płodowe. Leczenie jest uzależnione przede wszystkim od stadium choroby i wieku ciążowego płodu. Ponieważ brak jest randomizowanych badań, większość zaleceń dotyczących leczenia raka szyjki macicy w czasie ciąży opiera się na badaniach obserwacyjnych i opiniach ekspertów. Ogólnie rzecz biorąc, kobiety zdiagnozowane przed 20-24 tygodniem ciąży są zachęcane do natychmiastowego leczenia, podczas gdy kobiety zdiagnozowane po 20-24 tygodniu mogą opóźnić leczenie do czasu porodu, który jest zazwyczaj planowany na 32-34 tydzień ciąży, w zależności od scenariusza klinicznego.
Jakie są różne dostępne metody leczenia w zależności od stadium zaawansowania?
W przypadku raka szyjki macicy w stadium IA1 kobiety, u których guzy mają głębokość inwazji mniejszą niż 3 mm i mniej niż 7 mm rozprzestrzeniania się na boki, mają doskonałe rokowanie. Biorąc pod uwagę zwiększony przepływ krwi do macicy ciężarnej, zabiegi wycięcia szyjki macicy, takie jak konizacja, wykonywane w czasie ciąży mogą powodować znaczną utratę krwi.
Konizacja jest zwykle zarezerwowana dla kobiet w mniej niż 20-24 tygodniu ciąży w celu potwierdzenia rozpoznania mikroinwazyjnego raka szyjki macicy i wykluczenia bardziej rozległego guza lub gdy podejrzewa się inwazję podczas biopsji szyjki macicy, ale wyniki są niejednoznaczne. Ogólnie rzecz biorąc, pacjentki z rakiem szyjki macicy w stopniu IA1 mogą odroczyć leczenie do czasu porodu.
Pacjentki w ciąży z rakiem szyjki macicy w stopniu IA2, IB1 oraz małym IB2 i IIA w okresie poniżej 20-24 tygodnia ciąży mogą zdecydować się na natychmiastową radykalną histerektomię, która może być wykonana po elektywnym zakończeniu ciąży lub z płodem in situ. Pacjentki z rozpoznaniem po 20-24 tygodniu ciąży zazwyczaj odraczają leczenie do czasu porodu. W przypadku tych pacjentek termin porodu powinien być skoordynowany z wielodyscyplinarnym zespołem, w skład którego wchodzą eksperci medycyny matczyno-płodowej.
W przypadku ciężarnych z rakiem szyjki macicy w stopniu zaawansowania IIB-IVA, jak również z większymi zmianami w stopniu IB2-IIA, wielu ekspertów zaleca natychmiastowe rozpoczęcie leczenia u kobiet w wieku poniżej 20-24 tygodni ciąży i opóźnienie terapii do czasu po porodzie u kobiet w późniejszym wieku ciążowym. Podczas gdy chemioradioterapia jest obecnie standardem postępowania u nieciężarnych pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy, brak jest danych dotyczących oceny leczenia skojarzonego w czasie ciąży.
Czy dostępne są alternatywne metody leczenia?
Chemioterapia neoadiuwantowa jest potencjalnym rozwiązaniem dla pacjentek z rakiem szyjki macicy, które chcą opóźnić leczenie. Wykazano, że leczenie neoadiuwantowe zmniejsza rozmiar miejscowych guzów i ułatwia postępowanie chirurgiczne. Niestety, brak jest dużych badań opisujących efekty chemioterapii w ciąży. Niektóre doniesienia sugerują, że kobiety leczone chemioterapią są narażone na zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu i niekorzystnych wyników u noworodków. Leczenie we wczesnym okresie ciąży, szczególnie z użyciem 5-fluorouracilu i cyklofosfamidu, wiąże się z anomaliami płodu.
Jakie nowe metody leczenia pojawiają się na rynku?
W ciągu ostatniej dekady wzrosło zainteresowanie bardziej konserwatywnymi procedurami chirurgicznymi w leczeniu raka szyjki macicy. Pojawiło się wiele opisów przypadków radykalnej trachelektomii u kobiet w ciąży ze zlokalizowanym rakiem szyjki macicy. Chociaż zastosowanie radykalnej trachelektomii u kobiet w ciąży wciąż ewoluuje, u kobiet nieciężarnych zabieg ten jest zwykle zarezerwowany dla kobiet z guzami o największej średnicy mniejszej niż 2 cm. Oprócz metody brzusznej, radykalna trachelektomia pochwowa była również wykonywana w czasie ciąży.
Jaki sposób porodu jest zalecany u ciężarnych pacjentek z rakiem szyjki macicy?
Poród cesarski jest zalecany u większości kobiet z guzami szyjki macicy o dużych rozmiarach, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia w czasie porodu. Inne doniesienia sugerują, że poród przez pochwę jest bezpieczny, szczególnie dla kobiet z mikroinwazyjnymi lub małymi guzami, u których ryzyko krwawienia jest mniejsze. Potencjalnym problemem dla kobiet, które rodzą przez pochwę, jest wznowa miejscowa.
Jakie są Twoje rady dla pacjentek i ich rodzin odnośnie rokowania w przypadku raka szyjki macicy w ciąży?
Mimo że trudno jest bezpośrednio porównać wyniki kobiet z rakiem szyjki macicy w ciąży i bez niej, wydaje się, że ciąża nie pogarsza wyników. Najważniejszym czynnikiem prognostycznym wydaje się być zaawansowanie choroby. Wpływ opóźnienia leczenia na wyniki leczenia jest od dawna przedmiotem dyskusji. Jednak w co najmniej jednej małej serii pacjentek z chorobą w przeważającej mierze we wczesnym stadium, opóźnienie leczenia nie miało widocznego negatywnego wpływu na przeżycie.
Jakie są dowody?
Hunter, MI, Tewari, K, Monk, BJ. „Neoplazja szyjki macicy w ciąży. Part 2: current treatment of invasive disease”. Am J Obstet Gynecol. vol. 199. 2008. pp. 10-8.
Economos, K, Perez Veridiano, N, Delke, I, Collado, ML, Tancer, ML. „Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience”. Obstet Gynecol. vol. 81. 1993. pp. 915-8.
Wright, TC, Massad, LS, Dunton, CJ, Spitzer, M, Wilkinson, EJ. „2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests”. Am J Obstet Gynecol. vol. 197. 2007. pp. 346-55.
Arbyn, M, Kyrgiou, M, Simoens, C. „Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis”. BMJ. vol. 337. 2008. pp. a1284
Robinson, WR, Webb, S, Tirpack, J, Degefu, S, O’Quinn, AG. „Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with LOOP excision”. Gynecol Oncol. vol. 64. 1997. pp. 153-5.
Kyrgiou, M, Koliopoulos, G, Martin-Hirsch, P, Arbyn, M, Prendiville, W. „Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis”. Lancet. vol. 367. 2006. pp. 489-98.
Wright, TC, Massad, LS, Dunton, CJ, Spitzer, M, Wilkinson, EJ. „2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ”. Am J Obstet Gynecol. vol. 197. 2007. pp. 340-5.
Sood, AK, Sorosky, JI, Krogman, S, Anderson, B, Benda, J. „Surgical management of cervical cancer complicating pregnancy: a case-control study”. Gynecol Oncol. vol. 63. 1996. pp. 294-8.
Mutch, DG. „The new FIGO staging system for cancers of the vulva, cervix, endometrium and sarcomas”. Gynecol Oncol. vol. 115. 2009. pp. 325-8.
Hricak, H, Gatsonis, C, Chi, DS. „Role of imaging in pretreatment evaluation of early invasive cervical cancer: results of the intergroup study American College of Radiology Imaging Network 6651-Gynecologic Oncology Group 183”. J Clin Oncol. vol. 23. 2005. pp. 9329-37.
Schwarz, JK, Siegel, BA, Dehdashti, F, Grigsby, PW. „Association of posttherapy positron emission tomography with tumor response and survival in cervical carcinoma”. Jama. vol. 298. 2007. pp. 2289-95.
Sivanesaratnam, V, Jayalakshmi, P, Loo, C. „Surgical management of early invasive cancer of the cervix associated with pregnancy”. Gynecol Oncol. vol. 48. 1993. pp. 68-75.
Sioutas, A, Schedvins, K, Larson, B, Gemzell-Danielsson, K. „Three cases of vaginal radical trachelectomy during pregnancy”. Gynecol Oncol. 2011.
Ungar, L, Smith, JR, Palfalvi, L, Del Priore, G. „Abdominal radical trachelectomy during pregnancy to preserve pregnancy and fertility”. Obstet Gynecol. vol. 108. 2006. pp. 811-4.
Sood, AK, Sorosky, JI, Mayr, N. „Radioterapeutic management of cervical carcinoma that complicates pregnancy”. Cancer. vol. 80. 1997. pp. 1073-8.
Ostrom, K, Ben-Arie, A, Edwards, C, Gregg, A, Chiu, JK. „Uterine evacuation with misoprostol during radiotherapy for cervical cancer in pregnancy”. Int J Gynecol Cancer. vol. 13. 2003. pp. 340-3.
Colombo, N, Peiretti, M. „Critical review of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery for locally advanced cervical cancer”. Int J Gynecol Cancer. vol. 20. 2010. pp. S47-8.
Tewari, K, Cappuccini, F, Gambino, A, Kohler, MF, Pecorelli, S. „Neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical carcinoma in pregnancy: a report of two cases and review of issues specific to the management of cervical carcinoma in pregnancy including planned delay of therapy”. Cancer. vol. 82. 1998. pp. 1529-34.
Cliby, WA, Dodson, MK, Podratz, KC. „Cervical cancer complicated by pregnancy: episiotomy site recurrences following vaginal delivery”. Obstet Gynecol. vol. 84. 1994. pp. 179-82.
Duggan, B, Muderspach, LI, Roman, LD, Curtin, JP, d’Ablaing, G. „Cervical cancer in pregnancy: reporting on planned delay in therapy”. Obstet Gynecol. vol. 82. 1993. pp. 598-602.