Wprowadzenie
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) zaostrzenia odgrywają kluczową rolę w naturalnej historii choroby, wpływając na jej ogólną ciężkość, zmniejszając funkcję płuc, pogarszając współistniejące choroby, pogarszając jakość życia i prowadząc do poważnej zachorowalności i śmiertelności.1,2. Postęp POChP jest w dużym stopniu uzależniony od częstości i ciężkości zaostrzeń, co powoduje krótko- i długoterminowe konsekwencje kliniczne i potencjalnie bardziej agresywny przebieg choroby.1
Zaostrzenia różnią się znacznie pod względem ciężkości w momencie wystąpienia klinicznego, czynników etiologicznych i odpowiedzi na leczenie, co odzwierciedla heterogenność choroby.
Definicja zaostrzenia POChP ewoluowała w czasie, od bardziej specyficznych do szerszych definicji, opartych na objawach lub opartych na zdarzeniach, w zależności od potrzebnego leczenia lub wykorzystanych zasobów opieki zdrowotnej.3 Brak konsensusu ekspertów może być odpowiedzialny za to przesunięcie w kierunku definicji ogólnych. Duża heterogenność kliniczna i fizjopatologiczna zaostrzeń POChP między pacjentami, a także w obrębie tego samego pacjenta, prowadzi do braku definicji opartej na dowodach lub ogólnie uzgodnionej.3
Jako taka, powszechnie akceptowana definicja ma rzeczywiście ogromne znaczenie, ponieważ określałaby ona częstość zgłaszanych zaostrzeń, ułatwiając bardziej precyzyjne podejście kliniczne i badawcze do tego zagadnienia.
Definicja zaostrzenia
Mimo rosnącej liczby dowodów potwierdzających znaczenie zaostrzeń POChP w obciążeniu chorobą i ich wpływ na jej historię naturalną, wiele z nich pozostaje niezgłaszanych i nieleczonych przez pracowników służby zdrowia.3,4 Wiadomo, że niezgłaszane zaostrzenia mają wpływ na stan zdrowia pacjentów, chociaż zwykle trwają krócej i mają mniejsze nasilenie.2 Wczesne rozpoznanie zaostrzenia pozwala na wczesne podjęcie terapii, co prowadzi do szybszego powrotu do zdrowia, poprawy QoL i zmniejszenia ryzyka hospitalizacji.5
Wybór definicji zaostrzenia decyduje o częstości obserwowanych zdarzeń, umożliwiając lepsze leczenie. Istnieje wiele definicji zaostrzeń POChP, z których wymienimy tylko kilka: (a) pogorszenie co najmniej jednego kluczowego objawu (duszność, ilość plwociny, kolor plwociny) przez co najmniej 2 kolejne dni6; (b) nagłe pogorszenie objawowe, które wykracza poza zmienność dobową7; (c) nieplanowana lub nagła wizyta z powodu pogorszenia POChP lub kurs doustnych steroidów8; (d) zastosowanie antybiotyków, steroidów lub obu tych leków jednocześnie lub przyjęcie do szpitala w związku z zaostrzeniem objawów ze strony układu oddechowego9; (e) utrzymujące się ostre/podostre pogorszenie nasilenia lub częstości objawów, takich jak duszność, kaszel lub odksztuszanie plwociny, ze zwiększonym upośledzeniem QoL, trwające co najmniej 3 dni, które skłania pacjenta do poszukiwania pomocy medycznej lub prowadzi do zmiany leków.1
Generalnie większość definicji zawiera jedno z następujących kryteriów: konieczność korzystania z zasobów opieki zdrowotnej; zastosowanie dodatkowej terapii (antybiotyki lub kortykosteroidy); pogorszenie dwóch głównych objawów lub jednego głównego objawu i dwóch mniejszych objawów (kryteria Anthonisena; główne objawy: duszność, objętość plwociny, ropność plwociny; objawy pomniejsze: kaszel, świszczący oddech, ból gardła, objawy koryzalne)10; pogorszenie jednego głównego objawu; zmiana dwóch lub więcej objawów; lub kombinacja poprzednich kryteriów.11 Centralizowanie definicji w występowaniu głównych objawów niesie ze sobą ryzyko niezidentyfikowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji, jak również całkowitej liczby zaostrzeń. Z drugiej strony, uwzględnienie drobnych objawów zwiększy liczbę leczonych chorych, a zmniejszy liczbę chorych wymagających leczenia szpitalnego.11
Ladziej stosuje się definicje oparte na zdarzeniach, uwzględniające konieczność poszukiwania zasobów opieki zdrowotnej. Jednak definicje te zwykle nie wychwytują wszystkich zaostrzeń, zaniżając rzeczywiste wskaźniki o 50%, ponieważ chorzy nie zawsze szukają pomocy medycznej.6 Ponadto zależą od organizacji poszczególnych systemów opieki zdrowotnej i zasobów.
Obecnie Globalna Strategia Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji POChP, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017 definiuje zaostrzenie jako ostre pogorszenie objawów ze strony układu oddechowego, które skutkuje koniecznością zastosowania dodatkowej terapii.2
Autorzy uznają trudności w ustaleniu zgodnej definicji zaostrzenia POChP i faworyzują definicję podaną przez GOLD 20172 po wykluczeniu pogorszenia objawów współistniejących. Jej zaletą jest zwiększenie liczby wykrywanych zaostrzeń, co pozwala na wczesne leczenie, nawet kosztem nadrozpoznawalności.
Typy zaostrzeń
POChP jest chorobą wysoce heterogenną, zarówno w stanach stabilnych, jak i ostrych, o szerokim zakresie prezentacji klinicznych, a zapobieganie zaostrzeniom opiera się zwykle na fenotypie choroby stabilnej.
Zidentyfikowano różne fenotypy zaostrzeń POChP, ze specyficznymi profilami zapalnymi i biomarkerami, i istnieją pewne dowody, że profile te wykazują różne wzorce kliniczne pod względem rokowania i odpowiedzi na leczenie. Dlatego identyfikacja tych fenotypów i opracowanie specyficznego dla danego fenotypu podejścia do leczenia i strategii prewencyjnych może potencjalnie poprawić wyniki leczenia.
Etiologicznie zaostrzenia POChP mogą być wywołane przez kilka czynników. Najczęstszą przyczyną wydają się być infekcje dróg oddechowych, zarówno o podłożu wirusowym, bakteryjnym, eozynofilowym, jak i mieszanym.2,3,7,12-16 Zaostrzenia mogą mieć również podłoże paciorkowozapalne,16 lub być spowodowane obniżeniem średniej temperatury otoczenia,17 zanieczyszczeniem powietrza i chorobami współistniejącymi.2,7 Wykazano, że słabe przestrzeganie zasad leczenia podtrzymującego również prowadzi do zaostrzeń.2,18,19 Jednak w jednej trzeciej ciężkich zaostrzeń POChP nie udaje się zidentyfikować przyczyny.2,7
Niektórzy autorzy podają, że około 70% zaostrzeń może mieć podłoże wirusowe,7 podczas gdy inni podają, że zakażenia bakteryjne stanowią ponad 50% ostrych epizodów.14,15 W zakażeniach bakteryjnych pośredniczą zwykle Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa.16 W kilku badaniach potwierdzono również występowanie mieszanych zakażeń wirusowo-bakteryjnych.7,12-14
Co najmniej 50% pacjentów ma bakterie w dolnych drogach oddechowych podczas zaostrzeń POChP, ale znaczna część tych pacjentów ma również bakterie kolonizujące drogi oddechowe w stabilnej fazie choroby.20 Istnieją pewne przesłanki, że obciążenie bakteryjne wzrasta podczas niektórych zaostrzeń i że nabywanie nowych szczepów bakteryjnych jest związane z epizodami zaostrzeń.2 Prawdopodobieństwo przypisania zaostrzenia do infekcji bakteryjnej jest ustalane na podstawie kryteriów Anthonisena i wiąże się z następującymi czynnikami: wzrostem stopnia duszności, wzrostem produkcji plwociny i wzrostem jej ropności.7 Zaostrzenia związane z bakteriami można również rozpoznać na podstawie biomarkerów, takich jak IL-1β w plwocinie (czułość 90% i swoistość 80%) oraz białko C-reaktywne (CRP) w surowicy (czułość 60% i swoistość 70%).16 Jeśli chodzi o zaostrzenia z przewagą wirusów, ci sami autorzy opisują CXCL10 jako najlepszy biomarker, z czułością 75% i swoistością 65%.16
Istnieje również podgrupa pacjentów, u których dominuje eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych, co wiąże się z większą śmiertelnością z wszystkich przyczyn.16 Pacjenci ci przejawiają zwiększoną liczbę eozynofilów obwodowych i w plwocinie i mogą stanowić podgrupę podatną na leczenie systemowe oparte na kortykosteroidach.16
Najrzadziej chorzy wykazują wzorzec zapalny typu pauci-inflammatory, z ograniczonymi zmianami w profilu zapalnym, a także niskimi stężeniami mediatorów w plwocinie, związanymi z etiologią bakteryjną, wirusową lub eozynofilową.16
Choroby współistniejące mogą działać jak czynniki etiologiczne, wyzwalając zaostrzenia, ale także je imitując.7 Należy wziąć pod uwagę takie schorzenia, jak zapalenie płuc, zatorowość płucna, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, odma opłucnowa i wysięk w jamie opłucnej, i leczyć je, jeśli są obecne.2,19
Należy postawić rozpoznanie z pewnością lub prawdopodobieństwem, przeprowadzić diagnostykę różnicową i ustalić rozpoznanie etiologiczne.7 Etiologię można częściowo ustalić na podstawie karty dziennika, co podkreśla znaczenie starannego monitorowania chorych w celu wykrycia zaostrzeń.3
Identyfikacja zaostrzeń
Wczesna identyfikacja zaostrzeń jest niezwykle ważna, ponieważ zdarzenia te mają ogromny wpływ na zachorowalność, śmiertelność i jakość życia pacjentów.2,6,7,21 Szacuje się, że zgłaszana jest mniej niż jedna trzecia zaostrzeń, przy czym liczba objawów na początku choroby jest najważniejszym czynnikiem predykcyjnym zgłoszenia zaostrzenia,6 co oznacza, że jeśli występuje więcej objawów, bardziej prawdopodobne jest, że pacjent zgłosi zaostrzenie. W związku z tym konieczne jest opracowanie specjalnego kwestionariusza, który pozwoli uchwycić początek zaostrzenia.
Kwestionariusze mogą być podawane samodzielnie, opierać się na postrzeganiu siebie, objawach i zapisach dotyczących jakości życia i mogą wykrywać istotne zmiany kliniczne.22-26 Skale oparte na objawach wydają się być lepiej dostosowane do wspierania decyzji klinicznych.27-29
Istnieje kilka kwestionariuszy służących do oceny zarówno objawów, jak i jakości życia u chorych na POChP, a mianowicie zmodyfikowany kwestionariusz Medical Research Council (mMRC), Clinical COPD Questionnaire (CCQ), COPD Assessment Test (CAT) oraz związany ze zdrowiem kwestionariusz jakości życia St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).2,6
Kwestionariusze takie jak mMRC, CCQ i CAT mogą być pomocne w ocenie zaostrzeń.1 Chociaż nie zwalidowano specyficznego wzrostu wyniku CAT, sugerującego obecność zaostrzenia,7 dwa badania wykazały, że kwestionariusz ten jest wrażliwy na zmiany stanu zdrowia związane z zaostrzeniami POChP,30,31 a zmiany CAT dobrze korelują ze zmianami SGRQ.31 CAT rzeczywiście może być stosowany do przewidywania zaostrzeń POChP, pogorszenia stanu zdrowia, depresji i śmiertelności.27 W innym badaniu zaproponowano, aby w podstawowej opiece zdrowotnej skrócona i bardziej szczegółowa wersja CCQ mogła być stosowana do badań przesiewowych w kierunku zaostrzeń poprzez pomiar duszności, kaszlu i wytwarzania flegmy32. W wieloośrodkowym badaniu prospektywnym CCQ okazał się obiecującą, mało obciążającą metodą wykrywania niezgłoszonych zaostrzeń.24 Dzienniczki objawów (eDiary) były również stosowane zarówno w praktyce klinicznej, jak i w badaniach naukowych w celu identyfikacji i przewidywania pogorszenia objawów. W badaniach FLAME i SPARK zaostrzenia były rejestrowane za pomocą tego narzędzia.33,34 Jedno z badań, w którym wykorzystano gromadzenie dzienniczków objawów POChP za pomocą smartfonów, umożliwiło niemal pełną identyfikację zaostrzeń w momencie ich wystąpienia.35 Jeśli chodzi o narzędzie EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool (EXACT), stwierdzono, że zaostrzenia w pełni spełniają kryteria zdarzenia EXACT w dzienniczku wyników raportowanym przez pacjenta, jednak jest ono bardziej przydatne w badaniach niż w praktyce klinicznej.23
Uznaje się, że potrzebne są dalsze badania w celu zidentyfikowania nowych cech związanych z objawami i sygnałami fizjologicznymi, które mogą umożliwić wczesne wykrywanie pogorszenia w POChP.21 Ponieważ większość kwestionariuszy ma ograniczoną przydatność kliniczną, panel zaleca stosowanie skal objawów, ponieważ wydają się one bardziej wartościowe.
Szerokość i kierowanie na leczenie
Stopień ciężkości zaostrzenia powinien być ustalony w celu określenia sposobu postępowania.7 Nadal jednak brakuje zgodnego i uniwersalnego systemu klasyfikacji ciężkości zaostrzenia1 i nie ma ustalonych kryteriów oceny ciężkości u mniej ciężko chorych pacjentów, niewymagających opieki szpitalnej.3
Skala ciężkości American Thoracic Society/European Respiratory Society może być stosowana w ocenie zaostrzeń: stopień I (łagodny) pacjent jest leczony w domu; stopień II (umiarkowany) pacjent wymaga hospitalizacji; stopień III (ciężki) zaostrzenie prowadzi do niewydolności oddechowej, co jest jednym ze wskazań do intensywnej terapii.36 Istnieją inne skale ciężkości, np. w łagodnych zaostrzeniach pacjent jest leczony w domu, w umiarkowanych zaostrzeniach pacjent otrzymuje leki w postaci glikokortykosteroidów systemowych, antybiotyków lub obu tych leków, a ciężkie zaostrzenia wymagają przyjęcia do szpitala lub leczenia w trybie nagłym.34 Yawn i wsp. proponują algorytm postępowania w zaostrzeniach o różnym stopniu ciężkości.36
Zalecenia GOLD 2017 klasyfikują zaostrzenia jako łagodne – leczone wyłącznie krótko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela, SABD, umiarkowane – leczone SABD plus antybiotyki i/lub doustne kortykosteroidy, ciężkie – pacjent wymaga hospitalizacji lub wizyty na izbie przyjęć; zaostrzenia te mogą być również związane z ostrą niewydolnością oddechową – oraz bardzo ciężkie, jeśli wymagają przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT).2 W 2013 roku Trigueros Carrero zaproponował bardziej złożoną klasyfikację, dzieląc zaostrzenia na łagodne, umiarkowane, ciężkie i bardzo ciężkie, na podstawie wywiadu chorobowego z przeszłości, historii obecnej choroby, cech badania klinicznego i ciężkości stabilnej POChP.7 Panel uważa, że mimo iż jest to interesująca klasyfikacja, obejmująca większą złożoność cech, ma ona ograniczoną wartość prognostyczną i nie została zatwierdzona do użytku klinicznego.
Potencjalne wskazania do oceny hospitalizacji koncentrują się na ostrej niewydolności oddechowej, ciężkich objawach, takich jak nagłe pogorszenie duszności spoczynkowej, duża częstość oddechów, zmniejszone wysycenie tlenem, dezorientacja i senność, brak odpowiedzi na początkowe leczenie, obecność poważnych chorób współistniejących i niewystarczające wsparcie domowe.2 Protokół NHS dotyczący postępowania w zaostrzeniach POChP w podstawowej opiece zdrowotnej również zaleca kierowanie do szpitala w ciężkich zaostrzeniach, ponieważ pacjenci muszą być oceniani przez specjalistę w odpowiednich warunkach.37 W jednym z badań zaproponowano, że CAT zapewnia wiarygodną punktację, przy czym punktacja wzrasta w czasie zaostrzenia i odzwierciedla jego ciężkość.38
W przypadku pacjentów hospitalizowanych wytyczne GOLD 2017 proponują rozróżnienie między pacjentami z niewydolnością oddechową i bez niej, a wśród tych pierwszych między tymi, którzy mają i nie mają choroby zagrażającej życiu.2 Jest to prosta klasyfikacja, jednak o ograniczonej użyteczności operacyjnej, i w opinii panelu nie pomaga w podejmowaniu decyzji klinicznych.
Panel zaleca, aby użyteczna klasyfikacja obejmowała cechy wyjściowej charakterystyki choroby, jak również cechy pogorszenia klinicznego.
PostępowanieFaza ostra
Optymalne postępowanie powinno uwzględniać nie tylko ciężkość, ale również rodzaj zaostrzenia, w celu wyboru odpowiedniego leczenia i poprawy wyników. Dostępny jest standaryzowany kolorowy schemat pozwalający na rozróżnienie zaostrzeń bakteryjnych i niebakteryjnych na podstawie koloru plwociny, co pozwala na oddzielenie zaostrzeń, które mogą być bezpiecznie leczone bez antybiotyku, od tych, które wymagają antybiotyku.3,7,12 Ten kolorowy schemat charakteryzuje się czułością 94,4% i swoistością 77,0%.39 Zaostrzenie związane z wytwarzaniem ropnej plwociny będzie związane z dużym obciążeniem bakteryjnym i powinno reagować na odpowiednie leczenie antybiotykami, podczas gdy zaostrzenie związane ze zwykłym przeziębieniem lub objawami ze strony górnych dróg oddechowych będzie prawdopodobnie pochodzenia wirusowego.3,7,12 Zaostrzenia związane z infekcjami wirusowymi wiążą się z większym nasileniem stanu zapalnego w drogach oddechowych niż zaostrzenia niewirusowe i dlatego należałoby się spodziewać, że mogą one lepiej reagować na leczenie środkami przeciwzapalnymi.3 Stwierdzono, że stężenie CRP jest wyższe w infekcjach bakteryjnych i dlatego może być użytecznym biomarkerem w leczeniu zaostrzeń u pacjentów z ciężką postacią choroby.14 Prokalcytonina była szeroko oceniana jako biomarker bakteryjnych ostrych zaostrzeń POChP i wykazano, że może być bezpiecznie stosowana w celu ograniczenia niewłaściwej antybiotykoterapii w ostrych zaostrzeniach POChP.40 Wysoki poziom eozynofilów jest biomarkerem zaostrzeń, które lepiej reagują na leczenie kortykosteroidami.16
Określenie częstości zaostrzeń jest ważne dla powodzenia leczenia empirycznym doborem antybiotyków,41 ponieważ zaobserwowano różną etiologię bakteryjną w zależności od liczby rocznych epizodów.13,41
Zarządzanie ostrymi zaostrzeniami powinno opierać się na ich ciężkości.
Zapobieganie przyszłym zaostrzeniom
Strategie zapobiegania zaostrzeniom obejmują podejścia niefarmakologiczne i farmakologiczne. Zaprzestanie palenia tytoniu, szczepienia przeciwko grypie i pneumokokom, wczesna rehabilitacja pulmonologiczna i zachęcanie pacjentów do utrzymania aktywności fizycznej to sprawdzone strategie. Jeśli chodzi o leczenie farmakologiczne, LABA+LAMA są preferowaną opcją dla pacjentów z objawami, a ICS, makrolidy lub inhibitory fosfodiesterazy są zarezerwowane dla określonych subpopulacji pacjentów.2,4,36
Zmiana wyniku CAT o ≤4 punkty przy wypisie w porównaniu z wynikiem uzyskanym przy przyjęciu do szpitala z powodu ciężkiego zaostrzenia zapowiada niepowodzenie terapeutyczne, czyli nowe zaostrzenie, ponowne przyjęcie do szpitala lub zgon w ciągu kolejnych trzech miesięcy.42 CAT wydaje się być prostym narzędziem pomocnym w identyfikacji chorych o zwiększonym ryzyku wystąpienia kolejnych zaostrzeń.22 Wydaje się, że zaostrzenia wirusowe nie wiążą się z wyższym odsetkiem kolejnych zaostrzeń lub śmiertelności w ciągu kolejnego roku.43
Wnioski
Rozpoznanie i prawidłowa ocena zaostrzeń POChP są niezwykle istotne, ponieważ w dużym stopniu wpływają na powodzenie terapii oraz na zachorowalność, śmiertelność i jakość życia chorych. Obecnie brakuje przydatnych klinicznie kwestionariuszy i szeroko rozpowszechnionego systemu klasyfikacji do oceny ciężkości zaostrzeń, który mógłby być stosowany we wszystkich środowiskach, co może nie tylko prowadzić do niedostatecznego zgłaszania mniej ciężkich zaostrzeń, ale także utrudniać ich właściwe leczenie.
Rola źródła finansowania
Finansowanie tej pracy zostało zapewnione przez firmę Novartis Portugal. Fundusze zostały wykorzystane na dostęp do niezbędnej bibliografii naukowej i pokrycie kosztów spotkania. Firma Novartis Portugal nie brała udziału w zbieraniu, analizie i interpretacji danych, w pisaniu pracy ani w podejmowaniu decyzji o jej publikacji.
Konflikt interesówAutorzy deklarują współpracę i otrzymywanie honorariów od firmy Novartis i innych firm farmaceutycznych innych niż Novartis poprzez udział w spotkaniach rady doradczej lub konsultacyjnej, sympozjach kongresowych, prowadzenie badań klinicznych, badań inicjowanych przez badaczy lub granty.