Mutacje w genie ATXN3 powodują SCA3. Gen ATXN3 dostarcza instrukcji do wytwarzania enzymu zwanego ataksyną-3, który znajduje się w komórkach całego organizmu. Ataksyna-3 bierze udział w mechanizmie zwanym systemem ubikwityna-proteasom, który niszczy i pozbywa się nadmiaru lub uszkodzonych białek. Cząsteczka ubikwityny jest przyłączana (wiązana) do niepotrzebnych białek, co oznacza, że są one rozkładane (degradowane) w komórkach. Ataxin-3 usuwa ubikwitynę z tych niechcianych białek tuż przed ich degradacją, aby ubikwityna mogła być ponownie wykorzystana. Naukowcy uważają, że ataksyna-3 może być również zaangażowana w regulację pierwszego etapu produkcji białka (transkrypcja
).
Mutacje genu ATXN3, które powodują SCA3 obejmują segment DNA znany jako powtórzenie trójnukleotydowe CAG. Segment ten składa się z serii trzech bloków budulcowych DNA (cytozyny, adeniny i guaniny), które pojawiają się wiele razy z rzędu. Zazwyczaj segment CAG powtarza się od 12 do 43 razy w obrębie genu. Większość ludzi ma mniej niż 31 powtórzeń CAG. U osób z SCA3 segment CAG powtarza się więcej niż 50 razy. Osoby, które mają od 44 do 52 powtórzeń CAG są określane jako posiadające „powtórzenie pośrednie”. U tych osób może, ale nie musi rozwinąć się SCA3. Osoby z 75 lub mniej powtórzeń mają tendencję do pierwszego doświadczania oznak i objawów SCA3 w połowie dorosłości, podczas gdy osoby z około 80 powtórzeniami zwykle mają oznaki i objawy w wieku nastoletnim.
Zwiększenie długości segmentu CAG prowadzi do produkcji nienormalnie długiej wersji enzymu ataksyny-3, która składa się w nieprawidłowy trójwymiarowy kształt. Ten niefunkcjonalny enzym ataksyny-3 nie może usunąć ubikwityny z białek, które nie są już potrzebne. W rezultacie, te niechciane białka, wraz z ubikwityną i ataksyną-3, skupiają się razem, tworząc grudki (agregaty) w jądrze komórkowym. Nie jest jasne, jak te agregaty wpływają na funkcjonowanie komórek, ponieważ występują one zarówno w zdrowych komórkach, jak i tych, które umierają.
Komórki nerwowe (neurony) i inne rodzaje komórek mózgu są najbardziej dotknięte mutacjami w genie ATXN3. SCA3 wiąże się ze śmiercią komórek w części mózgu, która jest połączona z rdzeniem kręgowym (pniem mózgu), w części mózgu zaangażowanej w koordynację ruchów (móżdżek) i w innych obszarach mózgu. Stan ten jest również związany ze śmiercią neuronów w rdzeniu kręgowym. Z czasem, utrata komórek w mózgu i rdzeniu kręgowym powoduje oznaki i objawy charakterystyczne dla SCA3.