Cyndi Price miała problemy z oddychaniem i udała się do swojego lekarza rodzinnego w High Point, w Północnej Karolinie. Myśląc, że może mieć zapalenie płuc, lekarz wysłał ją na prześwietlenie klatki piersiowej. Raport był niejednoznaczny – miała płyn w płucach, który w rzeczywistości był spowodowany zapaleniem płuc, ale był tam również podejrzany cień w dolnej części lewego płuca.
„Zadzwonił do mnie, umówił tomografię komputerową na wtorek i jeszcze tej samej nocy zadzwonił do mnie, aby powiedzieć mi, że na pewno jest tam coś, co trzeba zbadać” – mówi Price. „Do środy miałem skan PET, w piątek widziałem się z torakochirurgiem, a w następny wtorek miałem operację, a miesiąc później chemioterapię.”
Na arenie walki z rakiem historia Price’a nie jest niezwykła. Rak płuc jest drugim co do częstości występowania nowotworem u mężczyzn i kobiet oraz główną przyczyną zgonów z powodu raka. Około 14 procent wszystkich nowych nowotworów powstaje w płucach, a American Cancer Society szacuje, że w 2016 roku będzie około 224 000 nowych przypadków i 158 000 zgonów spowodowanych tą chorobą.
Jak większość osób cierpiących na tę chorobę, Price ma niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), dla którego zatwierdzono kilka nowych metod leczenia, a kolejne są na horyzoncie. Tylko 15 procent przypadków diagnozuje się jako drobnokomórkowego raka płuca (SCLC), który ma inne cechy i mniej opcji leczenia.
Niezwykłe w doświadczeniu Price’a jest to, że jego choroba została zdiagnozowana we wczesnym stadium, 1b. Kiedy tak się dzieje, zazwyczaj rak jest wykrywany przypadkowo, gdy klatka piersiowa jest badana z niepowiązanego powodu. W rzeczywistości większość nowotworów płuc nie jest diagnozowana aż do momentu, kiedy się rozprzestrzenią, ponieważ właśnie wtedy zaczynają dawać objawy – chociaż jest nadzieja, że więcej nowotworów płuc będzie wykrywanych wcześnie teraz, kiedy rutynowe badania przesiewowe przy użyciu tomografii komputerowej są zalecane dla obecnych i byłych nałogowych palaczy.
Wczesna diagnoza stanowi szansę, ponieważ nowotwory płuc są potencjalnie uleczalne w stadium 1, 2, a czasami 3. W związku z tym ważne jest, aby pacjenci ci byli leczeni przez specjalistów zajmujących się tą chorobą, ewentualnie przy wsparciu wielodyscyplinarnych zespołów, które mogą starannie rozważyć, jakie kombinacje operacji, leków i radioterapii będą najprawdopodobniej najlepsze.
MALL CELL LUNG CANCER
Niektóre SCLC są określane jako „ograniczone stadium”, co oznacza, że rak występuje tylko po jednej stronie klatki piersiowej i obejmuje jedną część płuca i ewentualnie kilka pobliskich węzłów chłonnych. Niektóre z tych nowotworów są uleczalne. „Rozległe stadium” to takie, w którym rak rozprzestrzenił się na oba płuca i/lub dał przerzuty do innych części ciała.
„Leczenie SCLC jest często ograniczone, ponieważ większość pacjentów nie jest diagnozowana, dopóki nie znajdzie się w późniejszych stadiach choroby” – mówi Varun Puri, profesor nadzwyczajny i dyrektor programu rezydentów chirurgii kardiochirurgicznej w Washington University School of Medicine w St. „W tym przypadku, chirurgia ma minimalne lub żadne zastosowanie, a chemioterapia lub promieniowanie są najczęściej stosowane. Dla tych znalezionych we wczesnym stadium, chirurgia jest znacznie bardziej skuteczne i może być następnie chemioterapii.”Istnieją trzy główne typy NSCLC:
> Gruczolakorak, który rozpoczyna się w gruczołach ciała, jest najczęściej występującym typem zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet, i może wystąpić u osób palących lub niepalących.
> Rak kolczystokomórkowy rozpoczyna się w nowo tworzących się komórkach kolczastych, płaskich komórkach znajdujących się wzdłuż dróg oddechowych wewnątrz płuc, zazwyczaj u palaczy.
> Raki wielkokomórkowe są zwykle diagnozowane poprzez wykluczenie gruczolakoraka, raka płaskonabłonkowego i raka drobnokomórkowego, i często szybko się rozprzestrzeniają.
Stopniowanie NSCLC jest znacznie bardziej zaangażowane niż w SCLC.
> W stadium 1, rak występuje tylko w płucach i nie rozprzestrzenił się do żadnego z węzłów chłonnych.
> W stadium 2, jest zaangażowanie węzłów chłonnych, ale tylko w tych w pobliżu guza.
> Stadium 3 jest diagnozowane, gdy rak znajduje się w węzłach chłonnych w kierunku środka klatki piersiowej. Jest on bardziej szczegółowo typowany jako stadium 3a, gdy znajduje się w węzłach chłonnych po tej stronie klatki piersiowej, gdzie rozpoczął się nowotwór, lub 3b, gdy rozprzestrzenił się do węzłów chłonnych po drugiej stronie klatki piersiowej lub powyżej obojczyka.
> Rak w stadium 4 jest diagnozowany, gdy choroba rozprzestrzeniła się do obu płuc, do płynu wokół płuc lub do innej części ciała.
STAGE AFFECTS TREATMENT
„Leczenie dla każdego stadium jest inne”, mówi Chao H. Huang, dyrektor onkologii klatki piersiowej w University of Kansas Medical Center. „Diagnoza w stadium 1 jest zwykle leczona chirurgicznie, chyba że pacjent jest zbyt chory lub słaby na znieczulenie lub operację. Rak w stadium 1 z guzkiem większym niż 4 cm, lub w stadium 2, może otrzymać połączenie promieniowania i / lub chemioterapii, znany jako „terapii neoadjuwantowej,” aby zmniejszyć guz przed operacją. Alternatywnie, pacjenci z większymi guzami, którzy przechodzą operację, powinni również otrzymać chemioterapię po zabiegu, jako 'terapię adjuwantową', aby zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby.”
Dla osób z chorobą w stadium 3, decyzje dotyczące leczenia są bardziej złożone i zależą od takich czynników jak lokalizacja guza, ogólny stan zdrowia pacjenta, czynność płuc i czy pacjent ma preferencje co do możliwych terapii. Leczenie może być kombinacją chemioterapii i radioterapii podawanych razem, czasami po nich może nastąpić operacja u tych, którzy są kandydatami do operacji. Ale dla większości, chemioterapia i radioterapia bez operacji są zwykłym sposobem leczenia.
Jeśli chodzi o chemioterapię, rak płuca był głównie leczony lekami na bazie platyny, w tym cisplatyną i karboplatyną. Po operacji we wcześniejszych stadiach raka płuca jeden z tych leków jest zwykle łączony z lekiem „partnerskim”: paklitakselem, docetakselem, gemcytabiną lub winorelbiną. Szczególnie w przypadku gruczolakoraka niektórzy lekarze preferują stosowanie Alimty (pemetreksedu) jako leku partnerskiego, który powoduje mniej skutków ubocznych. Efekty uboczne tych schematów chemioterapii mogą obejmować nudności i wymioty, obrzęki rąk i stóp, zmęczenie, obniżenie liczby białych krwinek i płytek krwi oraz biegunkę.
Nowe kombinacje chemioterapii są badane w ramach prób klinicznych. Ponadto naukowcy rozważają testy laboratoryjne, które pozwoliłyby określić z wyprzedzeniem, czy dana osoba odniesie korzyści z chemioterapii w ogóle lub nawet z konkretnego rodzaju chemioterapii.
RADIACJA DRUGA NOGA TRIADY LECZENIA
Drugą nogą triady leczenia NSCLC jest radioterapia. Również ta strategia uległa zmianom zarówno pod względem zastosowania, jak i wyników. Chociaż większość nowotworów we wczesnych stadiach (stadium 1 i niektóre stadium 2) jest leczona chirurgicznie, niektórzy pacjenci są zbyt chorzy lub słabi, aby tolerować znieczulenie. Tacy pacjenci oraz ci z bardziej zaawansowanymi nowotworami są kandydatami do radioterapii zogniskowanej.
„Wyłaniającym się paradygmatem u tych pacjentów jest zastosowanie określonego rodzaju promieniowania zamiast resekcji” – mówi Thomas J. Dilling, dyrektor radioterapii klatki piersiowej w Moffitt Cancer Center w Tampie. „Wcześniej leczenie odbywało się w niskich dawkach, pięć razy w tygodniu przez wiele tygodni. To nie dawało wystarczająco wysokiej dawki promieniowania, aby faktycznie zabić raka, więc widzieliśmy tylko około 50 procent szans na wyleczenie.” Nazywane promieniowaniem stereotaktycznym, dawkowanie zostało zmienione tak, że obejmuje mniejszą liczbę zabiegów w wyższych dawkach niż konwencjonalne promieniowanie. Dilling porównuje to do zadawania guzowi dużego nokautującego ciosu, zamiast wielu uderzeń w twarz. Może to prowadzić do wyleczenia nawet w 90 procentach w przypadku nowotworów, które nie rozprzestrzeniły się na węzły chłonne.
Skutki uboczne napromieniania płuc i/lub klatki piersiowej mogą obejmować nudności i wymioty, zmęczenie, zmiany skórne i wypadanie włosów w leczonym obszarze, kaszel, duszności i ból gardła.
Onkolodzy zajmujący się napromienianiem włączają również do swojej praktyki nowsze metody obrazowania w przypadku NSCLC. Skany pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykorzystują radioaktywny znacznik jako kontrast. Im bardziej aktywny metabolicznie jest dany obszar, tym więcej znacznika pochłania.
„W przeszłości próbowaliśmy trafić w każdy węzeł chłonny w klatce piersiowej, obawiając się, że jeśli pozostawimy jeden nieleczony, rak odrośnie” – mówi Dilling. „Używamy skanowania, aby znaleźć węzły, które mają aktywny rak i celujemy tylko w te regiony, oszczędzając inne węzły chłonne w klatce piersiowej. Dzięki temu terapia jest znacznie mniej toksyczna, nie zmniejszając przy tym odsetka wyleczeń.”
Profilowanie genetyczne może wkrótce znaleźć zastosowanie również w radioterapii.
„Guzy różnią się genetycznie pod względem wrażliwości na radioterapię” – mówi Dilling. „W Moffitt trwają prace nad testem, który może nam pomóc w obniżeniu dawki dla niektórych z nich, przy jednoczesnym zidentyfikowaniu tych, dla których lepsze będą wyższe dawki.”
NOWE TECHNIKI CHIRURGICZNE
Nowsze techniki chirurgiczne stosowane w leczeniu raka płuca pomogły zmniejszyć uraz związany z usuwaniem części płuca, w których znajdują się guzy. Minimalnie inwazyjne operacje oznaczają, że potrzebne są mniejsze nacięcia. Jest to najczęściej stosowane w 1 stadium raka. „Dla raka w stadium 1, złotym standardem jest usunięcie płata płuca, który zawiera guz, zwany lobektomii”, mówi Puri. „U osób z innymi problemami medycznymi, które sprawiają, że operacja jest zbyt niebezpieczna, możemy usunąć mniejszą część płata w segmentektomii.”
Dla każdego z tych pacjentów, jest to zwykle wykonywane przy użyciu minimalnie inwazyjnego podejścia. Zamiast 4-6-calowego nacięcia stosowanego w otwartych operacjach, w przypadku podejścia minimalnie inwazyjnego konieczne jest wykonanie jednego do trzech małych nakłuć. Skraca to znacznie czas rekonwalescencji, zmniejsza ryzyko infekcji, nie trzeba rozdzielać żeber, aby dostać się do płuca i zmniejsza utratę krwi. Jednym ze sposobów wykonania tego zabiegu jest torakochirurgia wspomagana wideo (VATS), podczas której lekarze wprowadzają długą, cienką rurkę z kamerą wideo na końcu. Kolejne nacięcie w pobliżu umożliwia wprowadzenie do jamy klatki piersiowej instrumentów w celu wycięcia i usunięcia części płuca. Większość pacjentów jest w stanie wrócić do domu po zaledwie dwóch lub trzech dniach pobytu w szpitalu. Inną opcją jest użycie urządzenia do chirurgii robotycznej. Również w tym przypadku chirurg może sterować robotem za pomocą niewielkich nacięć z konsoli na sali operacyjnej. Ze względu na trójwymiarowe ekrany wideo, lekarz ma lepszy widok na obszar i lepszą zdolność do znalezienia i usunięcia węzłów chłonnych podczas operacji. „Około 50 do 55 procent operacji dla wczesnego stadium raka płuc w Stanach Zjednoczonych są minimalnie inwazyjne,” mówi Puri. „W przypadku choroby w stadium 2, zwykle będziemy rozważać minimalnie inwazyjną operację. Jednakże, jeśli masz węzeł chłonny z rakiem, który znajduje się w pobliżu naczynia krwionośnego lub innej ważnej struktury, chirurg często zdecyduje się na operację otwartą, aby zapewnić bezpieczną i kompletną operację raka.”
Jeśli diagnoza jest w stadium 3, można zastosować leczenie indukcyjne. W tym przypadku stosuje się chemioterapię lub radioterapię w celu zmniejszenia guza przed jego usunięciem.
PROFILOWANIE GENETYCZNE MOŻE ZINDYWIDUALIZOWAĆ LECZENIE
W niektórych przypadkach możliwość genetycznego profilowania komórek nowotworowych pozwala lekarzom na zindywidualizowanie leczenia, przy użyciu nowych leków, które w sposób szczególny celują w nieprawidłowości powodujące niekontrolowany wzrost komórek, unikając jednocześnie niektórych skutków ubocznych chemioterapii lub radioterapii.
„Nie wszystkie guzy są takie same; często występują różnice genetyczne, które mają wpływ na leczenie”, mówi Huang. „Obecnie jesteśmy w stanie przyjrzeć się guzowi pacjenta i często zobaczyć, jakie mutacje lub nieprawidłowości spowodowały powstanie nowotworu. Następnie onkolodzy mogą znaleźć konkretne leki, które najlepiej pasują do konkretnego nowotworu danej osoby.”
Leki celowane są zatwierdzone głównie do stosowania w zaawansowanym, lub 4 stopniu zaawansowania, NSCLC, chociaż jeden z nich, Avastin (bevacizumab), który zatrzymuje wzrost naczyń krwionośnych w guzach, jest zatwierdzony do stosowania w pierwszej linii – w połączeniu z chemioterapią – w nieresekcyjnym lub miejscowo zaawansowanym NSCLC, jak również w bardziej zaawansowanej chorobie.
Więcej, wiele leków celowanych jest badanych pod kątem potencjalnego zastosowania we wcześniejszych stadiach choroby.
Na przykład, grupa badań znana jako ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials) zadaje sobie pytanie, czy pacjenci, którzy przeszli leczenie wczesnego stadium raka płuca, mogą odnieść korzyści dzięki zastosowaniu leków celowanych w celu zapobiegania nawrotom. Do badania włączani są pacjenci, którzy przeszli operację całkowitego usunięcia guza, a następnie odbyli pooperacyjną chemioterapię lub radioterapię zgodnie z zaleceniami lekarzy.
Jedna z tych prób obejmuje pacjentów, których guzy są napędzane przez problem z genem ALK (kinaza chłoniaka anaplastycznego), który ulega rearanżacji, pobudzając komórki nowotworowe do wzrostu. Ta rearanżacja genetyczna, która występuje u około 5 procent osób z niektórymi typami NSCLC, powoduje nadmierny wzrost i rozprzestrzenianie się komórek. W tym badaniu uczestnicy otrzymują placebo lub Xalkori (crizotinib), lek, który blokuje promującą raka aktywność nieprawidłowości ALK.
Inny element badania obejmuje osoby z NSCLC, u których występuje mutacja w genie kontrolującym aktywność receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). EGFR powoduje, że zdrowa komórka pozostaje włączona i stale stymuluje komórki do wzrostu i podziału, ale może być wyłączona przez mechanizm kontrolny komórki. Kiedy mutacja powoduje, że receptory są nadaktywne, nadal rośnie i dzieli się przeszłości, kiedy normalnie byłoby zatrzymane.
„Istnieje grupa leków znanych jako inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, które mogą wyłączyć ten przełącznik mówiący rakowi rosnąć”, mówi Huang. „Jeśli mutacja jest obecna, ma tendencję do bycia dominującą, a guzy dramatycznie reagują na te leki.”
Uczestnicy badania ALCHEMIST otrzymują placebo lub lek Tarceva (erlotynib), który blokuje aktywność EGFR. Ponadto lek Tarceva i inne leki ukierunkowane na EGFR, takie jak Gilotrif (afatynib) lub Iressa (gefitynib), były lub są badane w innych badaniach klinicznych u pacjentów z wczesnym stadium raka płuca. W badaniach tych rozważa się, czy leczenie lekami ukierunkowanymi na EGFR przed lub po operacji poprawi wyniki leczenia.
Skutki uboczne leków ukierunkowanych na EGFR lub ALK mogą obejmować wysypkę, nudności, biegunkę, owrzodzenia jamy ustnej, skrócenie oddechu i zmęczenie.
Leki celowane są również badane w klinice w celu leczenia SCLC, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Iclusig (ponatynib), który jest zatwierdzony do stosowania w białaczce, oraz leki podobne do Avastinu.
Jak wielu obecnych lub byłych palaczy, Price nie miał żadnych mutacji, które można by leczyć za pomocą istniejących leków. „Przeprowadziłem badania genetyczne dwukrotnie: raz, kiedy miałem operację, i kiedy ponownie rozpocząłem leczenie” – mówi Price, który przez 41 lat palił paczkę papierosów dziennie. „Jeśli pacjenci nie mieli początkowo badań genetycznych i nastąpił u nich nawrót choroby, badania genetyczne są nadal dostępne. Moje badania genetyczne wykazały, że nie mam genów, na które można by ukierunkować leczenie, ale to może się zmienić (w miarę pojawiania się kolejnych celów i leków).”
IMMUNOTERAPIA WZMACNIA ODPOWIEDZIALNOŚĆ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO
Próby wzmocnienia układu odpornościowego, znane jako immunoterapia, tak aby organizm mógł zwalczyć raka, również okazały się przydatne w rozszerzeniu opcji leczenia – ale, ponownie, szczególnie w przypadku zaawansowanego raka płuc.
Jednym ze sposobów jest zastosowanie inhibitorów punktów kontrolnych. Leki te działają przeciwko cząsteczkom na komórkach odpornościowych, które muszą być włączone lub wyłączone, aby rozpocząć odpowiedź immunologiczną. Komórki nowotworowe mogą wykorzystywać te punkty kontrolne, aby uniknąć ataku ze strony układu odpornościowego. Nowsze metody leczenia ukierunkowane na te punkty kontrolne sprawiają, że komórki nowotworowe są bardziej narażone na normalne mechanizmy obronne organizmu.
Opdivo (niwolumab) i Keytruda (pembrolizumab) blokują białko (PD-1), które powstrzymuje komórki odpornościowe znane jako limfocyty T przed atakowaniem innych komórek w organizmie. Dzięki temu te komórki odpornościowe mogą rozpoznawać komórki nowotworowe i reagować na nie, zmniejszając guzy i spowalniając ich wzrost. Tego typu leki – które mogą powodować skutki uboczne, w tym zmęczenie, wysypkę, kaszel, nudności, biegunkę, swędzenie, bóle stawów, infekcje górnych dróg oddechowych i obrzęk kończyn – są zatwierdzone do leczenia czwartego stadium NSCLC, ale badania będą sprawdzać, czy mogą być stosowane we wcześniejszych stadiach choroby. W rzeczywistości program ALCHEMIST zostanie wkrótce zmieniony, aby zaoferować leki immunoterapeutyczne osobom, które nie miały jednej z nieprawidłowości genetycznych koniecznych do otrzymania Xalkori lub Tarcevy w badaniach. Uczestnicy badania będą losowo przydzielani do otrzymywania Opdivo i obserwacji.
W międzyczasie, europejskie badanie STIMULI będzie testować Opdivo i inną immunoterapię, Yervoy (ipilimumab), u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w ograniczonym stadium. Badanie fazy 2 będzie porównywało standardową chemioterapię z chemioterapią i immunoterapią.
Oczywiście, albo terapie celowane, albo immunoterapie mogą być lekami dla niektórych pacjentów, których rak płuca został wcześnie wykryty, ale później rozwinął się do zaawansowanego stadium. Price okazał się być jednym z nich.
Po wstępnym leczeniu rak płuc Price’a przeszedł w stan remisji. Jednak nowotwór powrócił, wraz z małym guzem w mózgu. Próbowała drugiego kursu standardowej chemioterapii na płuca, ale problemy z nerkami uniemożliwiły jej to. Na guz mózgu przepisano radioterapię, którą przeszła po 10 zabiegach.
Jej lekarz zasugerował, aby Price zastosowała po tym leczeniu Opdivo. Jak dotąd, od rozpoczęcia tej rundy leczenia nie odnotowano wzrostu guza płuc ani mózgu. Jak mówi Price, jest to terapia, którą ceni za zdolność do stymulowania układu odpornościowego bez wywoływania poważnych skutków ubocznych, jakie może powodować chemioterapia.
„Dzięki tej nowej terapii mój guz się nie powiększa” – mówi Price. „Powiedziałam mojemu onkologowi, że mam 10-letni plan rzeczy, które chcę zrobić. On powiedział, że powinienem zacząć myśleć o tym, co będę robił za 20 lat.