Causes/Inheritance
Około 5 do 10 procent ALS występuje rodzinnie – co oznacza, że pojawia się w rodzinach, w których w przeszłości występowało ALS. Kilka genów związanych z ALS zostało zidentyfikowanych lub przynajmniej zmapowanych do określonego regionu chromosomu.
Pozostałe 90 do 95 procent ALS jest sporadyczne, co oznacza, że występuje bez wywiadu rodzinnego (innymi słowy „sporadycznie”). Wydaje się, że istnieją warianty genetyczne, które wpływają na podatność na sporadyczne występowanie ALS, nawet jeśli same w sobie niekoniecznie wywołują tę chorobę. Dodatkowo, niektóre z tych samych genów, które zostały zidentyfikowane jako przyczyny rodzinnego ALS, zostały znalezione u pacjentów ze sporadycznym ALS. Doradca genetyczny może pomóc w określeniu ryzyka przekazania choroby innym członkom rodziny.
Caukaska ludność ma wyższe wskaźniki zachorowań na ALS niż inne rasy. Przed 65-70 rokiem życia, częstość występowania ALS jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet, ale później częstość występowania u obu płci jest taka sama. Jedynymi ustalonymi czynnikami ryzyka dla ALS są wiek i wywiad rodzinny.
Poniżej znajduje się analiza możliwych przyczyn zarówno sporadycznego jak i rodzinnego ALS, które są obecnie badane przez naukowców MDA.
Prawdopodobne przyczyny sporadycznego ALS
Stres oksydacyjny
Stres oksydacyjny jest zjawiskiem, które występuje, gdy istnieje nierównowaga pomiędzy produkcją cząsteczek zawierających tlen, które posiadają ładunek elektryczny, które mogą być toksyczne, a zdolnością systemu biologicznego do ich łatwej detoksykacji. Zawierające tlen naładowane cząsteczki są powszechnymi produktami ubocznymi metabolizmu komórkowego.
Dysfunkcja mitochondriów
Mitochondria są mikroskopijnymi „fabrykami” energii wewnątrz komórek. Przypominają one miniaturowe komórki i mają własne DNA. Nieprawidłowości mitochondriów mogą być zaangażowane w przyczynę ALS i/lub progresję.
Nieprawidłowości układu odpornościowego
Istnieją dowody na to, że układ odpornościowy, szczególnie komórki odpornościowe w układzie nerwowym znane jako mikroglej, mogą być zarówno korzystne jak i szkodliwe w ALS. Mikroglej może być ochronny do pewnego momentu, a następnie może stać się szkodliwy. Modyfikowanie działań układu odpornościowego jest aktywnym obszarem badań nad ALS.
Toksyczność glutaminianu
Glutaminian przenosi sygnały między neuronami (komórkami nerwowymi), i może być go za dużo w ALS.
Glutaminian jest jednym z wielu neuroprzekaźników chemicznych w układzie nerwowym, który przenosi sygnały między komórkami nerwowymi. Istnieją pewne dowody na to, że w ALS glutaminian gromadzi się w przestrzeniach wokół komórki nerwowej po tym, jak zakończy swoją funkcję sygnalizacyjną, powodując problemy dla komórek nerwowych w jej pobliżu. Problem ten może być spowodowany nieodpowiednim transportem glutaminianu z dala od komórek.
Riluzol (Rilutek), opiera się na zmniejszaniu poziomu glutaminianu. Riluzol ma umiarkowany wpływ na spowolnienie postępu choroby i przedłużenie życia.
Narażenia toksyczne
Od lat eksperci próbują znaleźć czynniki wspólne dla ludzi, u których rozwija się ALS, takie jak toksyny środowiskowe, zagrożenia zawodowe, miejsca pracy lub zamieszkania, narażenie na chemikalia i inne. Do tej pory dowody na istnienie takich czynników ryzyka i wyzwalaczy były frustrująco niejasne, chociaż ostatnie odkrycie związku pomiędzy rozwojem ALS a odbywaniem służby wojskowej jest jednym z najsilniejszych z tych proponowanych czynników ryzyka.
W szczególności, związek służby wojskowej w wojnie w Zatoce Perskiej z ALS może przynieść pewne wskazówki. Przypadki ALS wśród weteranów wojny w Zatoce Perskiej są dwa razy wyższe niż oczekiwano.
Cyanobakterie, mikroorganizmy, które żyją w piaskach pustynnych i które mogą być wdychane, gdy są kopane w pył, mogą być jednym z powodów podwyższonego ryzyka ALS u tych, którzy służyli w wojnie w Zatoce Perskiej, niektórzy eksperci uważają.
Cyanobakterie znajdują się również w niektórych zbiornikach wodnych. W 2009 roku, niektórzy eksperci zasugerowali zanieczyszczenie wody w jeziorze w New Hampshire jako możliwą przyczynę widocznego wzrostu ryzyka ALS w okolicy. Jednak potrzeba więcej badań, aby ustalić wyraźne powiązanie.
Wyższe niż przeciętne wskaźniki ALS na wyspie Guam doprowadziły naukowców do podejrzeń, że możliwy czynnik toksyczny mógł być tam zaangażowany, przynajmniej historycznie. Ostatnie dowody sugerują, że włączenie do diety rdzennych mieszkańców trujących orzechów z rdzennych drzew cykad może być wyjaśnieniem.
Metale ciężkie: ołów, rtęć, aluminium i arsen, chociaż mogą być toksyczne dla układu nerwowego, nie okazały się być czynnikami sprawczymi w ALS.
Wpływy genetyczne na ALS
Termin „rodzinny” ALS oznacza, że istnieje więcej niż jedno wystąpienie choroby w rodzinie. Termin „sporadyczny” dotyczy sytuacji, gdy nie jest znana historia występowania choroby u innych członków rodziny. Termin „genetyczny” może odnosić się zarówno do rodzinnego jak i sporadycznego ALS. W niektórych przypadkach sporadycznych, historia rodziny może nie być znana. W innych, rodzice mogli umrzeć przed wystąpieniem objawów choroby. W jeszcze innych przypadkach, mutacja genetyczna wywołująca ALS mogła nie występować u żadnego z rodziców, ale mogła pojawić się po raz pierwszy u osoby z chorobą. Kiedy mutacja powodująca ALS wystąpi u kogoś, jego lub jej dzieci mogą ją odziedziczyć, a ich choroba będzie uważana za „rodzinną”. Uważa się, że co najmniej 25 różnych loci1 może być siedliskiem mutacji powodujących ALS. Loci jest formą liczby mnogiej od locus, która odnosi się do pozycji genu lub innej znaczącej sekwencji na chromosomie.
Ale większość rodzinnych przypadków ALS dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, opisano również formy recesywne i sprzężone z chromosomem X. Autosomalne oznacza, że mutacja występuje w chromosomie innym niż X lub Y. Dominujące oznacza, że tylko jedna kopia (normalnie człowiek ma dwie kopie każdego genu, jedną odziedziczoną po ojcu i jedną odziedziczoną po matce) genu wystarczy, aby wywołać chorobę. Osoba, która odziedziczy wadliwy gen od rodzica, będzie miała tę chorobę, podobnie jak rodzic. W recesywnym schemacie dziedziczenia, do wystąpienia choroby wymagane są dwie kopie wadliwego genu. Jedna kopia jest dziedziczona od każdego z rodziców, z których żaden normalnie nie miałby tej choroby. Postać ALS związana z chromosomem X oznacza, że defekt genetyczny (lub mutacja) jest zlokalizowany na chromosomie X. U kobiet, które mają dwa chromosomy X, normalna kopia genu na jednym chromosomie może często kompensować (przynajmniej częściowo) wadliwą kopię. Dlatego choroby związane z chromosomem X zazwyczaj dotykają mężczyzn w większym stopniu niż kobiety, ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X.
SOD1 i C9orf72 są najczęstszymi genetycznymi przyczynami ALS. Jednakże, jak opisano powyżej, z chorobą związane są dodatkowe geny.
ALS1, związany z mutacją w genie SOD1 (dysmutaza ponadtlenkowa 1). Mutacje w genie SOD1 odpowiadają za około 15 procent przypadków rodzinnego ALS w populacjach europejskich, 30 procent w populacjach azjatyckich oraz niektóre przypadki sporadycznego ALS. SOD1 był pierwszym genem powiązanym z rodzinną ALS, a model mysi ALS związany z SOD1 jest obecnie szeroko wykorzystywany w badaniach. Mutacje w genie SOD1 zostały zidentyfikowane jako przyczyna rodzinnego ALS w 1993 roku. Od tego czasu naukowcy odkryli wiele innych wadliwych genów, które mogą powodować rodzinny ALS.
Gen C9orf72 (Chromosom 9 open reading frame 72) produkuje białko, które występuje w dużych ilościach w komórkach nerwowych i jest zlokalizowane głównie na końcu aksonów, w obszarze zwanym terminalem presynaptycznym. C9orf72 jest najczęstszą autosomalną dominującą formą dziedziczenia rodzinnego ALS (34 procent przypadków w populacji europejskiej), wraz z SOD1, jak opisano powyżej. Powtórzone rozszerzenia na chromosomie C9orf72 są przyczynowo związane z klasycznym ALS i otępieniem czołowo-skroniowym (FTD).1
| Typy ALS 2 | Związane z genem 2 | Typ dziedziczenia- Autosomalny dominujący (AD), Autosomal Recessive (AR), or X-linked (XD)2 | |
|---|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR | |
| ALS2 | ALS2 | AR | |
| ALS3 | Chromosom 18 | AR | |
| ALS4 | SEXT | AD | |
| ALS5 | SPG11 | AR | |
| ALS6 | FUS | AD | |
| ALS7 | Chromosom 20 | AD | |
| ALS8 | VAPB | AD | |
| ALS9 | ANG | AD | |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD | |
| ALS11 | FIG4 | AD | |
| ALS12 | OPTN | AD,AR | |
| ALS13 | ATXN2 | AD | |
| ALS14 | VCP | AD | |
| ALS15 | UBQLN2 | XD | |
| ALS16 | SIGMAR1 | AR | |
| ALS17 | CHMP2B | AD | |
| ALS18 | PFN1 | AD | |
| ALS19 | ERBB4 | AD | |
| ALS20 | HNRNPA1 | AD | |
| ALS21 | MATR3 | AD | |
| ALS22 | TUBA4A | AD | |
| ALS23 | ANXA11 | AD | |
| ALS24 | NEK1 | -.— | |
| FTDALS1 | C9orf72 | AD | |
| FTDALS2 | CHCHD10 | AD | |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Inne geny związane z ALS1 to NEFH, PRPH, DCTN1.
Badania genetyczne i poradnictwo
Badania genetyczne są dostępne dla wielu mutacji genów powodujących ALS. Badania genetyczne dla konkretnych mutacji wywołujących ALS są najbardziej przydatne w ustaleniu diagnozy. Doradca genetyczny może pomóc w interpretacji wyników badań i omówić ich implikacje dla osoby z ALS i jej rodziny. Najczęstszym zastosowaniem badań genetycznych w kierunku ALS jest dostarczenie informacji o ryzyku i późniejsze doradztwo dla nie dotkniętych chorobą członków rodziny. Prowadzone są również badania kliniczne testujące terapie ukierunkowane na konkretne podtypy genetyczne ALS (np. SOD1 i C9ORF72), a badania genetyczne mogą dostarczyć informacji o tym, czy osoba z ALS kwalifikuje się do tych badań.
Każda osoba, u której zdiagnozowano ALS lub każda osoba dorosła z rodzinną historią ALS, która rozważa przeprowadzenie badań genetycznych, powinna najpierw spotkać się z doradcą genetycznym lub lekarzem posiadającym wiedzę na temat rodzinnego występowania ALS przed poddaniem się jakimkolwiek badaniom.
Badania genetyczne mogą być wykonane na próbce krwi, śliny lub tkanki. Próbka ta jest następnie analizowana pod kątem mutacji w określonym genie.
W celu uzyskania dodatkowych informacji, prosimy o kontakt z zespołem Centrum Opieki MDA.
Aby dowiedzieć się więcej o przyczynach ALS, zobacz Badania.
Więcej informacji na temat przyczyn ALS można znaleźć w części Badania.