PRODUKCJA I METABOLIZM DOPAMINY
Dopamina jest syntetyzowana z aminokwasu tyrozyny. Tyrozyna jest przekształcana w DOPA przez enzym hydroksylazę tyrozynową.
DOPA jest przekształcana w dopaminę (DA) przez enzym dekarboksylazę DOPA (DOPADC).
Dopamina jest pakowana i przechowywana w pęcherzykach synaptycznych przez pęcherzykowy transporter monoamin (VMAT2) i przechowywana do czasu uwolnienia do synapsy.
Receptory dopaminy:
Gdy dopamina jest uwalniana podczas neurotransmisji, działa na 5 typów receptorów postsynaptycznych (D1-D5).
Mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego istnieje poprzez presynaptyczny receptor D2, który reguluje uwalnianie dopaminy z neuronu presynaptycznego.
Rozpad dopaminy
Każdy nadmiar dopaminy jest również „wyłapywany” z synapsy przez transporter dopaminy (DAT) i przechowywany w pęcherzykach przez VMAT2.
Dopamina jest rozkładana przez monoaminooksydazę A (MAO-A), MAO-B i katecholo-o-metylotransferazę (COMT).
Punkty do nauki:
- Hydroksylaza tyrozynowa jest etapem końcowym w produkcji dopaminy. Jej ekspresja jest znacznie zwiększona w istocie czarnej u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu z osobami zdrowymi.
- Karbidopa jest inhibitorem obwodowej dekarboksylazy DOPA podawanym razem z lewodopą. Karbidopa zapobiega przekształcaniu lewodopy w dopaminę na obwodzie, umożliwiając w ten sposób przejście większej ilości lewodopy przez barierę krew-mózg w celu przekształcenia jej w dopaminę i uzyskania efektu terapeutycznego.
- Metamfetamina zwiększa pozakomórkową dopaminę poprzez interakcję z pęcherzykowym transporterem monoaminowym-2 (VMAT2) w celu zahamowania wychwytu dopaminy i promowania uwalniania dopaminy z pęcherzyków synaptycznych, zwiększając cytozolową dopaminę dostępną do transportu zwrotnego przez transporter dopaminy (DAT).
- Valbenazine, wysoce selektywny inhibitor VMAT2, został zatwierdzony przez FDA do leczenia dyskinez tardywnych.
- Istnieją przekonujące dowody na to, że presynaptyczne zaburzenia funkcji dopaminy powodują zwiększoną dostępność i uwalnianie dopaminy, co jak wykazano, wiąże się z objawami prodromalnymi schizofrenii. Ponadto wykazano również, że zdolność syntezy dopaminy stale wzrasta wraz z wystąpieniem ciężkich objawów psychotycznych.
- Przekazywanie dopaminy w korze przedczołowej odbywa się głównie za pośrednictwem receptorów D1, a dysfunkcja D1 została powiązana z zaburzeniami poznawczymi i negatywnymi objawami schizofrenii.
4 ŚCIEŻKI DOPAMINOWE W MÓZGU
1.Szlak mezolimbiczny
- Szlak ten biegnie od brzusznego obszaru przyśrodkowego (VTA) do jądra chromochłonnego w układzie limbicznym.
- Nadaktywność dopaminy w szlaku mezolimbicznym pośredniczy w powstawaniu pozytywnych objawów psychotycznych. Szlak ten może również pośredniczyć w agresji.
- Scieżka mezolimbiczna jest również miejscem szlaku nagrody i pośredniczy w przyjemności i nagrodzie. Leki przeciwpsychotyczne mogą blokować receptory D2 w tej ścieżce, zmniejszając efekty przyjemności. Może to być jednym z wyjaśnień, dlaczego osoby chore na schizofrenię częściej palą papierosy, ponieważ nikotyna wzmacnia dopaminę w szlaku nagrody (hipoteza samoleczenia)
- Antagonizm receptorów D2 w szlaku mezolimbicznym leczy pozytywne objawy psychotyczne.
- Istnieje wymóg obłożenia, z minimalnym progiem na poziomie 65% obłożenia, aby leczenie było skuteczne. Obserwacje potwierdzają zależność między zajętością receptorów D2 a odpowiedzią kliniczną, że 80% pacjentów po leczeniu ma zajętość receptorów D2 powyżej tego progu.
2.Szlak mezokortykalny
- Projekty z VTA do kory przedczołowej.
- Projekty do grzbietowo-bocznej kory przedczołowej regulują poznanie i funkcjonowanie wykonawcze.
- Projekty do brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej regulują emocje i afekt.
- Zmniejszenie dopaminy w projekcji mezokortykalnej do grzbietowo-bocznej kory przedczołowej postuluje się jako odpowiedzialne za negatywne i depresyjne objawy schizofrenii.
- Nikotyna uwalnia dopaminę w szlakach mezokortykalnych łagodząc objawy negatywne (hipoteza samoleczenia).
3.Szlak Nigrostriatalny
- Przebiega od neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej do zwojów podstawy lub striatum.Szlak nigrostriatalny pośredniczy w ruchach motorycznych.
- Blokada receptorów dopaminowych D2 w tym szlaku może prowadzić do dystonii, objawów parkinsonizmu i akatyzji.
- Nadaktywność dopaminy w szlaku nigrostriatalnym jest postulowanym mechanizmem w hiperkinetycznych zaburzeniach ruchowych, takich jak pląsawica, tiki i dyskinezy.
- Długotrwała blokada receptorów D2 w szlaku nigrostriatalnym może prowadzić do dyskinez tardywnych.
4.Szlak Tuberoinfundibular (TI)
- Przebiega z podwzgórza do przedniej części przysadki.
- Szlak TI hamuje uwalnianie prolaktyny.Blokada receptorów D2 w tym szlaku może prowadzić do hiperprolaktynemii, która klinicznie objawia się amenorrhoea, galactorrhoea i dysfunkcją seksualną.
- Długotrwała hiperprolaktynemia może być związana z osteoporozą.
Konceptualizacja schizofrenii
W oparciu o powyższe rozumienie, schizofrenia jest najlepiej konceptualizowana jako złożona jednostka, która obejmuje wiele ścieżek.
W praktyce klinicznej może występować nieproporcjonalna koncentracja na pozytywnych objawach psychotycznych.
Jednakże ważne jest uznanie, że objawy afektywne (np.Objawy afektywne (np. depresyjne), negatywne i poznawcze stanowią istotę schizofrenii i powinny być brane pod uwagę w leczeniu.
Celem leczenia jest więc modulowanie leczenia, aby osiągnąć równowagę między skutecznością a redukcją działań niepożądanych.
Równowagę tę osiąga się poprzez optymalną blokadę dopaminergiczną w szlaku mezolimbicznym przy jednoczesnym zachowaniu (lub wzmocnieniu) przekaźnictwa dopaminergicznego w pozostałych szlakach.
DOPAMINA I SCHIZOPHRENIA
Hipoteza dopaminowa schizofrenii przeszła od hipotezy receptorów dopaminowych (zwiększona transmisja dopaminy w receptorach postsynaptycznych) do hiperdopaminergii presynaptycznej prążkowia.
Według Howes i Kapur-
Ta hipoteza odpowiada za wiele środowiskowych i genetycznych czynników ryzyka dla schizofrenii i proponuje, że te oddziałują na siebie, aby przejść przez jedną wspólną ścieżkę hiperdopaminergii presynaptycznej prążkowia.
W uzupełnieniu do lejka przez dysregulacji dopaminy, liczne środowiskowe i genetyczne czynniki ryzyka wpływają na diagnozę poprzez wpływ na inne aspekty funkcjonowania mózgu, które leżą u podstaw objawów negatywnych i poznawczych. Schizofrenia jest więc dysregulacją dopaminową w kontekście upośledzonej funkcji mózgu.
Przeczytaj więcej na temat obrazowania molekularnego nieprawidłowości dopaminergicznych w schizofrenii.
Wskazania kliniczne
Hipoteza, że ostatnią wspólną ścieżką jest presynaptyczna dysregulacja dopaminy, ma pewne ważne implikacje kliniczne. Po pierwsze, sugeruje, że obecne leki przeciwpsychotyczne nie leczą pierwotnej nieprawidłowości i działają na niższym poziomie. Podczas gdy leki przeciwpsychotyczne blokują efekt niewłaściwego uwalniania dopaminy, mogą one paradoksalnie pogarszać pierwotną nieprawidłowość poprzez blokowanie presynaptycznych autoreceptorów D2, co powoduje kompensacyjny wzrost syntezy dopaminy.
To może wyjaśniać, dlaczego pacjenci szybko wracają do zdrowia po odstawieniu leków, a jeśli leki mogą nawet pogarszać pierwotną nieprawidłowość, to odpowiada to również za poważniejsze nawroty po przerwaniu leczenia. Sugeruje to, że rozwój leków powinien koncentrować się na modulowaniu funkcji dopaminergicznej prążkowia, bezpośrednio lub poprzez efekty upstream.
Koncepcja słoności
Zwykle rola dopaminy polega na pośredniczeniu w słoności motywacyjnej, co daje osobie zdolność do określania, jaki bodziec przyciąga jej uwagę i napędza późniejsze zachowanie.
Schizofrenia wiąże się z zaburzonym przypisywaniem słoności z powodu dysregulacji prążkowia dopaminergicznego.
Dysregulacja układu dopaminergicznego prowadzi ostatecznie do zwiększenia znaczenia nieistotnych bodźców, co stanowi podstawę dla zjawisk psychotycznych, takich jak idee odniesienia, w których codzienne zdarzenia mogą być nawarstwione z podwyższonym poczuciem dziwacznego znaczenia. Co więcej, ta błędna atrybucja znaczenia może prowadzić do zachowań paranoicznych i urojeń prześladowczych.
OGRANICZENIA DOPAMINOWEJ HIPOTEZY SCHIZOPHRENI
Obecne badania pokazują, że jedna trzecia osób ze schizofrenią nie odpowiada na nieklozapinowe leki przeciwpsychotyczne pomimo wysokiego poziomu zajętości receptorów D2.
Ponadto, w badaniu z użyciem tetrabenazyny (stosowanej jako augmentacja), która pozbawia dopaminę presynaptyczną, nie stwierdzono skuteczności w zwiększaniu odpowiedzi klinicznej w schizofrenii.
Więc, dla znacznej liczby pacjentów ze schizofrenią, podstawa ich objawów jest albo niezwiązana z dysfunkcją dopaminergiczną, albo jest związana z czymś więcej niż tylko z nadmiarem dopaminy.
Alternatywnie, może to również oznaczać, że dla niektórych pacjentów ze schizofrenią może istnieć niedopaminergiczny podtyp schizofrenii.
Obecna dopaminergiczna hipoteza schizofrenii nie wyjaśnia odpowiednio objawów poznawczych i negatywnych. Obecne metody leczenia, które modulują transmisję dopaminy, przynoszą jedynie umiarkowane efekty w zakresie poprawy tych objawów.
Przez dwie dekady hipoteza dopaminowa ewoluowała i osiągnęła swój obecny stan. Nowsze dowody wskazują na inny neuroprzekaźnik, glutaminian, odgrywający istotną rolę w schizofrenii.
Przyszłość prawdopodobnie kryje o wiele więcej tajemnic na temat schizofrenii, które powinny zostać rozwikłane wraz z postępem w zrozumieniu mózgu.
Dowiedz się więcej:
Uproszczony przewodnik po mechanizmach działania doustnych leków przeciwpsychotycznych
QUIZ
Więcej informacji na temat mechanizmów działania doustnych leków przeciwpsychotycznych.