Abstrakt
Przedstawiono główne właściwości i efekty biologiczne antyoksydacyjnej karnozyny, naturalnego dipeptydu β-alanylo-L-histydyny. Przedstawiono dane dotyczące skutecznego stosowania karnozyny w różnych patologiach. Szczególną uwagę zwrócono na zagadnienia stosowania karnozyny w chorobach neurologicznych i psychicznych, w alkoholizmie, a także w stanach fizjologicznych, którym towarzyszy aktywacja procesów wolnorodnikowych i powstawanie stresu oksydacyjnego.
1. Stres oksydacyjny i jego korygowanie przez antyoksydanty
Patogeneza większości chorób polega na nadmiernej aktywacji procesów wolnorodnikowych i zaburzeniu funkcjonowania systemów ochrony antyoksydacyjnej organizmu. Prowadzi to do wzrostu poziomu reaktywnych form tlenu (ROS) i powstania stresu oksydacyjnego (OS). Mechanizmy powstawania OS w różnych patologiach są dość uniwersalne i wiążą się przede wszystkim z zaburzeniem homeostazy i procesów redoks. Charakterystyka ROS, ich rodzaje, główne źródła powstawania w organizmie, właściwości i przemiany są dobrze opisane w różnych publikacjach. Głównym celem uszkodzeń w warunkach OS są białka, lipidy, węglowodany i kwasy nukleinowe.
Wiadomo, że w normalnych warunkach fizjologicznych ROS pełnią ważne funkcje regulacyjne w organizmie. Jednak w warunkach niekontrolowanego wzrostu ROS oddziałują one z biomolekułami, prowadząc do ich oksydacyjnej modyfikacji. Produkty takich modyfikacji tracą zwykle zdolność do pełnienia swoich funkcji. Produkty te służą jako „markery stresu oksydacyjnego” i obejmują karbonylowane, nitrozylowane i glikowane białka; agregaty spowodowane usieciowaniem cząsteczek białek; produkty peroksydacji lipidów (dialdehyd malonowy, koniugaty dieny, hydroksynonenal, itp.); różne rodzaje hybrydowych adduktów; końcowe produkty zaawansowanej glikacji (produkty AGE); dihydroguanozynę, homocysteinę, i tak dalej. Wszystkie te produkty oksydacyjnego uszkodzenia biomolekuł są odporne na destrukcję i gromadzą się w komórkach, komplikując ich funkcje życiowe. Ich neutralizacja może odegrać ważną rolę w korekcji stresu oksydacyjnego.
Poszukiwanie i rozwój sposobów korekcji stresu oksydacyjnego jest istotnym problemem współczesnej medycyny. Jednym ze sposobów, który może być skuteczny w warunkach klinicznych, jest zastosowanie tzw. antyoksydantów, czyli substancji, które neutralizują ROS, zmniejszając ich reaktywność w organizmie. Pomimo bardzo dużej liczby znanych antyoksydantów, wybór jednego z nich do skutecznego zastosowania w konkretnej sytuacji klinicznej jest dość trudny. Spowodowane jest to mnogością czynników modyfikujących makrocząsteczki poddawane OS. Ponadto mechanizm działania antyoksydantów zmienia się w zależności od ich budowy chemicznej, biodostępności oraz szybkości uszkadzania procesów redoks i nasilenia stresu oksydacyjnego w organizmie.
Stwierdzono, że w warunkach stresu oksydacyjnego endogenne systemy odpowiedzi antyoksydacyjnej organizmu są aktywowane poprzez czynnik transkrypcyjny Nrf2 . W konsekwencji ekspresja genów endogennych enzymów antyoksydacyjnych wzrasta, zwiększając obronę komórkową przed szkodliwymi modulacjami redoks .
Ludzki endogenny system odpowiedzi antyoksydacyjnej może ściśle regulować ilość reaktywnych gatunków i minimalizować związane z tym uszkodzenia komórkowe. Ale rola egzogennych przeciwutleniaczy jest również ważna. Stwierdzono, że egzogenne antyoksydanty mają efekt primingu na system odpowiedzi antyoksydacyjnej. Współpracując z endogennym systemem odpowiedzi antyoksydacyjnej, egzogenne antyoksydanty pozwalają na bardziej wzmocnioną i skuteczną obronę przed szkodliwymi modulacjami redoks.
Zgromadzono obszerny materiał doświadczalny i kliniczny dotyczący stosowania antyoksydantów. W medycynie są one stosowane głównie jako środki dodatkowe do terapii podstawowej. Wiele leków, oprócz swojego głównego działania terapeutycznego, wykazuje również właściwości antyoksydacyjne. Jednak w zależności od warunków i stężenia, antyoksydanty mogą wykazywać również działanie odwrotne do antyoksydacyjnego, czyli prooksydacyjne. Karoteny są związkami wielonienasyconymi, dlatego mogą być utleniane w mechanizmie rodnikowym i działać jako prooksydanty. W pewnych warunkach, np. w obecności jonów metali o mieszanej wartościowości, działanie prooksydacyjne wykazuje askorbinian. Witamina E jako antyoksydant jest najbardziej skuteczna w kompleksie z innymi reduktorami rozpuszczalnymi w tłuszczach i wodzie (kwas askorbinowy, ubichinol, flawonoidy), przy braku których ulega szybkiej inaktywacji lub przekształca się w rodnik tokoferylowy zdolny do inicjowania nowych łańcuchów utleniania nienasyconych lipidów, czyli staje się również prooksydantem .
Przestrzeganie prawidłowego dawkowania antyoksydantów, jak każdego związku farmakologicznie czynnego, jest bardzo ważne. Istnieją przykłady nieskutecznego stosowania antyoksydantów w leczeniu niektórych patologii, którym towarzyszy spadek poziomu antyoksydantów w osoczu krwi. Tak więc, badania kliniczne leczenia choroby Alzheimera z dodatkiem znanych przeciwutleniaczy likopenu i witamin A, C i E nie wykazały pozytywnych wyników, a nawet wykazały w niektórych przypadkach postępujący spadek funkcji poznawczych u uczestników badania. Chociaż wyniki te nie sprzyjają terapii antyoksydacyjnej, może to być spowodowane prooksydacyjnym działaniem tych antyoksydantów w tych warunkach, jak również warunkami i schematem ich podawania.
Wybór konkretnego antyoksydantu oraz dokładne wskazania i przeciwwskazania są wciąż niewystarczająco opracowane dla każdej konkretnej choroby. Brak jest informacji na temat interakcji farmaceutyków pochodzenia naturalnego z lekami syntetycznymi. Ponadto, antyoksydanty mogą powodować reakcje alergiczne, być toksyczne, wykazywać niską skuteczność, a standaryzacja nie zawsze jest możliwa; istnieje również możliwość przedawkowania. Dlatego poszukiwanie substancji o maksymalnym działaniu antyoksydacyjnym i minimalnych efektach ubocznych w warunkach OS trwa i pozostaje ważnym problemem. Idealnie byłoby, gdyby antyoksydant wykazywał znaczne działanie antyoksydacyjne w szerokim zakresie stężeń, był naturalny i hydrofilny, miał dobrą biodostępność, był nietoksyczny, nie tworzył toksycznych produktów podczas interakcji z reaktywnymi formami tlenu, nie powodował negatywnych skutków w przypadku przedawkowania, a także charakteryzował się dobrą kompatybilnością z innymi lekami.
Mimo, że stosowanie antyoksydantów w praktyce klinicznej nie zawsze przynosi pozytywne rezultaty, koncepcja stosowania terapii antyoksydacyjnej jest nadal aktualna i ma potencjał skutecznego leczenia wielu schorzeń z uwzględnieniem patofizjologicznych mechanizmów ich powstawania i rozwoju.
2. Główne właściwości i działanie biologiczne karnozyny
Liczna ilość źródeł, jak również własne doświadczenia wskazują, że antyoksydant karnozyna, naturalny dipeptyd β-alanylo-L-histydyny, spełnia niemal wszystkie wymagania stawiane idealnemu antyoksydantowi. Jest syntetyzowana i zawarta w ludzkich tkankach mięśniowych i nerwowych, jest łatwo wchłaniana w przewodzie pokarmowym, przenika przez barierę krew-mózg, ma wysoką biodostępność i działanie stabilizujące błony. Karnozyna jest niskocząsteczkowym hydrofilowym antyoksydantem o działaniu bezpośrednim, choć może mieć również wpływ na system ochrony antyrodnikowej organizmu. Wyniki doświadczeń przeprowadzonych na szczurach wykazały, że karnozyna przyspiesza metabolizowanie kortyzolu i noradrenaliny uwalnianych do krwi zwierząt poddanych stresowi, wykazując działanie mediacyjne karnozyny. Obniżenie poziomu hormonów stresu we krwi prowadzi do zmniejszenia nasilenia OS. Ponadto karnozyna nie uzależnia, nie ma niebezpieczeństwa przedawkowania, nie kumuluje się w organizmie przy długotrwałym podawaniu, ponieważ jej nadmiar jest rozkładany przez enzym karnozynazę do aminokwasów, które są łatwo eliminowane z organizmu. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że zdarzają się przypadki rozwoju karnozynemii, rzadkiego, dziedziczonego autosomalnie recesywnie zaburzenia metabolicznego spowodowanego niedoborem karnozynazy. Zaburzenie to prowadzi do nadmiaru karnozyny w moczu, krwi i tkance nerwowej, a z karnozynemią związane są różne objawy neurologiczne, co oznacza, że w pewnych warunkach karnozyna może wywierać negatywne działanie.
Istnieją publikacje, w których pozytywne efekty biologiczne karnozyny tłumaczy się jej właściwościami buforującymi pH. Karnozyna jest jednak buforem nie tylko dla protonów, ale również dla jonów metali o mieszanej wartościowości i reaktywnych form tlenu. Znana jest zdolność karnozyny do tworzenia kompleksów z metalami dwuwartościowymi: z jonami miedzi, kobaltu, manganu i kadmu. W innej pracy wykazano, że karnozyna wiąże jony żelaza. Ponieważ jony metali biorą aktywny udział w wielu procesach metabolicznych i mogą aktywować procesy wolnorodnikowe, zdolność karnozyny do regulowania poziomu jonów metali o mieszanej wartościowości w organizmie jest jeszcze jedną ważną właściwością karnozyny, która potwierdza jej status antyoksydacyjny.
Wykazano również właściwości antyglicerydowe i antysieciujące karnozyny, które są w istocie odzwierciedleniem jej działania antyoksydacyjnego, zdolności do blokowania utleniania biomolekuł.
Wielki wkład w badanie molekularnych mechanizmów ochrony biomolekuł przez karnozynę wnieśli Aldini i wsp. Używając chromatografii cieczowej/elektrospray jonizacji tandemowej spektrometrii mas, wykazali oni, że karnozyna i pokrewne peptydy działają jako wygaszacze reaktywnych i cytotoksycznych form karbonylowych poprzez zdolność do tworzenia z nimi adduktów. Sugeruje to, że karnozyna jest protektorem biomolekuł przed stresem oksydacyjnym/karbonylowym. Zdolność karnozyny do reagowania z karbonylami białek (określana jako „karnozynilacja” białek) została opisana przez innych autorów, którzy uznali tę właściwość karnozyny za istotną dla inaktywacji/usuwania uszkodzonych białek.
W hodowli komórek ludzkich wykazano, że dodanie karnozyny do pożywki w stężeniu zbliżonym do fizjologicznego (20-50 mM) zwiększa długowieczność komórek. Przypisywano to albo zmniejszeniu długości telomerowych fragmentów chromosomów, traconych przez komórkę podczas każdego podwojenia, albo zmniejszeniu metylacji DNA. Nie można wykluczyć, że karnozyna zmniejsza akumulację innych zmian w DNA, których nagromadzenie powyżej punktu krytycznego prowadzi do zakończenia podziałów.
Donoszono również, że karnozyna zapobiega toksycznym skutkom hiperhomocysteinemii u szczurów. Wiadomo, że homocysteina jest silnym inicjatorem stresu oksydacyjnego w wielu tkankach. Jednak molekularny mechanizm tej ochrony nie jest jasny. Być może karnozyna moduluje powinowactwo receptorów glutaminianowych do homocysteiny, zapobiega akumulacji ROS lub ma inne mechanizmy ochronne. Wykazano jednak, że te efekty karnozyny nie są związane z poprawą metabolizmu homocysteiny lub obniżeniem jej stężenia.
Dane dotyczące badań nad biologicznymi efektami karnozyny wskazują, że molekularne mechanizmy jej działania nie zawsze można wyjaśnić jedynie działaniem antyoksydacyjnym. Należy znaleźć dokładne mechanizmy molekularne niektórych efektów karnozyny obserwowanych w eksperymencie. Jednocześnie oczywisty pozytywny efekt działania tego dipeptydu pozwala na szerokie zastosowanie karnozyny już w rutynowej praktyce klinicznej.
Perspektywy zastosowania karnozyny w leczeniu niektórych patologii przedstawiono w doniesieniu Quinn i wsp. Dane dotyczące możliwej fizjologicznej roli karnozyny w oparciu o jej właściwości biochemiczne oraz badanie potencjału terapeutycznego karnozyny w wielu patologiach, którym towarzyszy stres oksydacyjny lub karbonylowy, zostały przedstawione w przeglądzie Boldyreva i wsp.
3. Kliniczne zastosowanie karnozyny
Badacze z Charkowskiego Instytutu Fizjoterapeutycznego byli twórcami pierwszej iniekcyjnej formy dawkowania karnozyny. Podczas wstrzykiwania podskórnego 0,5-1,0 mg uzyskano wysoką skuteczność terapeutyczną w leczeniu infekcyjnego i reumatycznego zapalenia stawów oraz wrzodów przewodu pokarmowego. W późniejszym okresie wykazano pozytywny wpływ karnozyny na gojenie się ran tkanki płucnej. Wielką rolę w badaniach nad leczniczym działaniem karnozyny odegrali naukowcy japońscy. Stworzyli oni środek Z-103 oparty na kompleksie karnozyny i jonów cynku (L-karnozyna-Zn2+), który ma znaczne działanie przeciwwrzodowe i zmniejsza uszkodzenia wyściółki żołądka wywołane różnymi formami stresu i czynnikami chemicznymi. Japońscy naukowcy mają również pierwszeństwo dla stosowania karnozyny w chorobach nowotworowych. Karnozyna w połączeniu z radioterapią w leczeniu pacjentów z rakiem piersi znacznie zmniejszyła skutki uboczne promieniowania, uszkodzenia skóry i zatrucia organizmu, a także podniosła odporność i kilkakrotnie zwiększyła prawdopodobieństwo wyleczenia po leczeniu. Karnozyna okazała się skuteczna również w zapobieganiu wyniszczeniu organizmu spowodowanemu chemioterapią w terapii nowotworów. W badaniach eksperymentalnych na hodowlach komórek nowotworowych wykazano, że karnozyna całkowicie hamuje proliferację ludzkiego glioblastoma, a także obniża poziom reaktywnych form tlenu i zwiększa aktywność mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej w komórkach nowotworowych. Ostatnio rozważano możliwe mechanizmy hamowania wzrostu komórek nowotworowych przez karnozynę .
Wykazano zdolność karnozyny do zapobiegania związanemu z wiekiem fakosmozie oka. Reakcje wolnorodnikowe prowadzące do oksydacyjnej modyfikacji lipidów i białek krystalin tkanek oka są podstawową przyczyną fakoskazmu w zaćmie starczej. W rozwoju zaćmy w soczewce krystalicznej dochodzi do znacznego obniżenia endogennych antyoksydantów: glutationu i karnozyny. W badaniach klinicznych wykazano skuteczność środka w postaci kropli do oczu w leczeniu zaćmy zawierających 5% roztwór karnozyny. Później, przy opracowywaniu kropli do oczu, z powodzeniem zastosowano naturalny dipeptyd, krewny karnozyny N-acetylokarnozyna. Również autorzy chińscy donoszą o zdolności karnozyny do zapobiegania rozwojowi zaćmy .
Karnozyna w postaci 5% roztworu była również z powodzeniem stosowana w leczeniu sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek, dzięki czemu zniknęła konieczność dodatkowego podawania leków antyhistaminowych. Karnozyna znalazła zastosowanie również w leczeniu chorób zapalnych parodontium u pacjentów ze stałymi konstrukcjami ortodontycznymi: 5% roztwór dipeptydu wywierał istotny efekt immunokorekcyjny oraz zwiększał aktywność enzymów ochrony antyoksydacyjnej w ślinie .
Karnozyna była skuteczna w leczeniu powikłań cukrzycowych w badaniach eksperymentalnych na szczurach z cukrzycą indukowaną streptozotocyną. Stwierdzono, że leczenie karnozyną (1 g/kg masy ciała dziennie) przywróciło poziom karnozyny w nerkach, zapobiegło utracie podocytów, zahamowało apoptozę kłębuszków nerkowych oraz zmniejszyło ekspresję Bax i cytochromu C. U szczurów z eksperymentalną retinopatią cukrzycową karnozyna wywierała znaczny efekt ochronny na komórki naczyń włosowatych siatkówki. Podawanie karnozyny (100 mg/kg m.c. dziennie) myszom z cukrzycą typu 2, u których wykonano doświadczalne rany (6 mm), znacząco poprawiło gojenie się ran, czemu towarzyszyła zwiększona ekspresja genów czynników wzrostu i cytokin biorących udział w gojeniu się ran .
Karnozyna jest z powodzeniem stosowana w praktyce kardiologicznej. Dodatek L-karnozyny do roztworu kardioplegicznego podczas zatrzymanych operacji serca pozwala na kilkakrotne wydłużenie czasu trwania operacji bez objawów martwiczego uszkodzenia tkanek serca w polu operacyjnym .
W doświadczeniach na szczurach z zawałem mięśnia sercowego wywołanym izoproterenolem wykazano, że wstępne podanie karnozyny (250 mg/kg/dobę i.p.) zmniejsza toksyczność kardiologiczną izoproterenolu na skutek zmniejszenia stresu oksydacyjnego . Obiecujące jest zastosowanie karnozyny w zespole metabolicznym, któremu towarzyszy stres oksydacyjny i stan zapalny prowadzący do rozwoju cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego. Istnieją również dane wskazujące, że karnozyna ma właściwości nefroprotekcyjne. W raporcie tym przedstawiono wyniki badań dotyczących roli karnozyny w chorobach nerek, szczególnie w ostrej niewydolności nerek wywołanej niedokrwieniem/reperfuzją, nefropatii cukrzycowej, nefrotoksyczności wywołanej gentamycyną oraz regulacji ciśnienia krwi.
Obecnie w Rosji jako źródło karnozyny stosowany jest suplement diety w postaci tabletek pod nazwą Sevitin. Wykazano, że środek ten sprzyja poprawie krążenia mózgowego w przewlekłej encefalopatii krążeniowej i ma regulujący wpływ na aktywność układu odpornościowego. Prowadzone są badania mające na celu uzyskanie nowych środków zawierających karnozynę do stosowania w warunkach klinicznych. Przedstawiono doniesienie o tworzeniu i testowaniu nanokompleksów zawierających karnozynę włączoną w strukturę nanostruktur fosfolipidowych. Zastosowanie takich nanokompleksów zapewnia odporność karnozyny na działanie karnozynazy podczas jej dostarczania do miejsca przeznaczenia, co może znacząco zwiększyć wpływ dipeptydu.
Ostatnio zagadnienie osiągania efektywnych stężeń karnozyny w tkankach podczas jej wstrzykiwania do organizmu badano specjalnie na myszach linii C57 Black/6. Wykazano, że po dootrzewnowym podaniu środka w dawce 1 g/kg maksymalne jego stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 15 minut. Stwierdzono, że podanie egzogennej karnozyny może znacznie zwiększyć jej stężenie w mózgu: maksymalne stężenie karnozyny w mózgu jest osiągane po 6 godzinach od wstrzyknięcia, kiedy stężenie środka we krwi jest minimalne.
4.Zastosowanie karnozyny w zaburzeniach neurologicznych i psychicznych
Wiadomo, że OS rozwija się w chorobach Parkinsona i Alzheimera, ostrym udarze niedokrwiennym mózgu, schizofrenii, depresji, zaburzeniach nałogowych, alkoholizmie i tak dalej. Komórki układu nerwowego są bardzo wrażliwe na wolnorodnikowe utlenianie ze względu na wiele czynników: dużą intensywność procesów metabolicznych i wysoki poziom zużycia tlenu; dużą ilość lipidów z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi; zwiększoną zawartość związanych jonów żelaza (induktorów utleniania); niską zawartość jego transporterów; powstawanie ROS podczas metabolizmu komórkowego wtórnych posłańców w komórkach neuronów; udział wolnych rodników w neuroregulacji; niski poziom ochrony antyoksydacyjnej w porównaniu z komórkami innych narządów. Zapoczątkowuje to ekscytotoksyczną „reakcję łańcuchową”, w której neurony stale doświadczają nadmiernego stężenia pozakomórkowego glutaminianu i tak dalej .
To determinuje szczególną potrzebę ochrony komórek tkanki nerwowej przed wolnorodnikowym utlenianiem przez naturalne antyoksydanty zdolne do przenikania przez barierę krew-mózg, takie jak karnozyna.
Pozytywne wyniki uzyskano podczas dodawania karnozyny (2,0 g/dobę) do terapii podstawowej pacjentów z przewlekłą encefalopatią dyskinetyczną. Takie leczenie prowadziło do zwiększenia odporności lipoprotein osocza krwi na utlenianie indukowane Fe2+, stabilizacji erytrocytów przed hemolizą indukowaną kwasem, nasilenia wybuchu oddechowego leukocytów, wzmocnienia endogennej ochrony antyoksydacyjnej organizmu i poprawy funkcji poznawczych mózgu pacjentów, co oznacza, że karnozyna wywierała w tej patologii działanie antyoksydacyjne, stabilizujące błony i immunomodulacyjne.
Ważną poprawę stanu klinicznego pacjentów zaobserwowano podczas podawania karnozyny w dawce 1,5 g/dobę przez 30 dni jako uzupełnienie tradycyjnej terapii w leczeniu choroby Parkinsona. Stosowanie karnozyny zmniejszyło toksyczne efekty terapii podstawowej (działania niepożądane leków przeciwparkinsonowskich). U pacjentów zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie objawów neurologicznych (poprawa koordynacji ruchów). Wykazano dodatnią korelację pomiędzy aktywacją enzymu antyoksydacyjnego dysmutazy ponadtlenkowej w erytrocytach a zmniejszeniem objawów neurologicznych. Dodatek karnozyny w schemacie leczenia prowadził do istotnego obniżenia zawartości wodoronadtlenków w lipoproteinach osocza krwi i znacznie zwiększył odporność lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości na utlenianie wywołane przez Fe2+, a także zmniejszył ilość utlenionych białek w osoczu krwi. Tak więc dodanie karnozyny do terapii podstawowej nie tylko znacznie poprawiło wskaźniki kliniczne, ale również podniosło status antyoksydacyjny organizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona.
Karnozyna znalazła zastosowanie również w schizofrenii. Randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą wykazało, że włączenie karnozyny (2,0 g/dobę) jako dodatku do podstawowej terapii w leczeniu pacjentów ze schizofrenią poprawiło ich funkcje poznawcze.
Ochronne działanie karnozyny przed neurotoksycznością wywołaną przez cynk oraz jej mechanizmy molekularne, takie jak komórkowy napływ Zn i ekspresja genów wywołana przez Zn, zostały zbadane przy użyciu neuronów podwzgórza (komórki GT1-7). Wyniki badań wykazały, że karnozyna może być skuteczna w leczeniu demencji naczyniowej, ponieważ neurotoksyczność wywołana przez Zn odgrywa kluczową rolę w patogenezie tego zaburzenia, a karnozyna hamuje śmierć neuronów wywołaną przez Zn.
Wykazano, że suplementacja diety karnozyną tłumi stres u zwierząt i poprawia zachowanie, poznanie i samopoczucie u ludzi. Wyniki te pozwalają z dużą pewnością założyć skuteczność leczenia karnozyną zaburzeń związanych ze stresem i depresją.
5. Correction of Oxidative Stress with Carnosine in Alcoholic Patients
Donoszono, że u pacjentów alkoholowych stres oksydacyjny silnie przyczynia się do powstawania powikłań somatycznych, zaburzeń stanu immunologicznego i indukcji apoptozy. W alkoholizmie powstawanie OS może być nasilane przez etanol, którego stężenie znacznie przekracza normę u pacjentów, a także toksyczny metabolit etanolu – aldehyd octowy, którego poziom również wzrasta w organizmie podczas zatrucia alkoholowego. Aldehyd octowy może łączyć się z wieloma cząsteczkami biologicznymi (białkami osocza, hemoglobiną, czynnikami układu krzepnięcia krwi, lipidami itp.), tworząc z nimi addukty aldehydowe, które odkładają się i gromadzą w różnych tkankach (wątroba, mózg, serce, mięśnie, jelita) .
Wysokie wskaźniki oksydacyjnej modyfikacji biomolekuł błon erytrocytów i surowicy krwi stwierdzono u chorych alkoholików będących w stanie abstynencji. W innych pracach wykazano podwyższoną zawartość karbonylowanych białek i aktywność aminotransferaz w surowicy krwi u pacjentów z majaczeniem alkoholowym, którzy byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C lub HIV. Wykazano zależność między poziomem utlenienia (karbonylacji) białek osocza krwi a nasileniem objawów zespołu abstynencyjnego u pacjentów. Istnieje pogląd, że metabolicznym podłożem rozwoju psychozy alkoholowej jest kumulacja aldehydu octowego, który współdziałając z serotoniną tworzy produkty toksyczne o właściwościach halucynogennych. Wiadomo, że u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu obserwuje się hiperhomocysteinemię. Podwyższone stężenie homocysteiny stymuluje wejście Ca2+ i wzrost ROS w cytoplazmie neuronów, co pogarsza stan OS. Stwierdzono, że w homocysteinemii zmniejsza się aktywność funkcjonalna zarówno układu nerwowego, jak i immunologicznego organizmu .
Więc aktywacja procesów wolnorodnikowych prowadząca do akumulacji produktów oksydacyjnej modyfikacji biomolekuł w znacznym stopniu przyczynia się do przebiegu klinicznego alkoholizmu i może determinować jego cechy, co sprawia, że badanie działania antyoksydantów w tej patologii jest niezwykle ważne.
Przeprowadziliśmy szereg badań nad działaniem karnozyny w alkoholizmie. W doświadczeniach in vitro wykazano, że dodatek karnozyny w testach z krwią alkoholików prowadzi do zwiększenia odporności erytrocytów na kwaśną hemolizę, sprzyjając zachowaniu prawidłowej morfologii tych komórek.
Opublikowano kontrolowane placebo badanie skuteczności karnozyny w korekcji OS u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu na etapie formowania się remisji. Pacjenci po leczeniu podstawowym otrzymywali karnozynę w dawce 1,2 g/dobę przez miesiąc przed wypisaniem ze szpitala. Stwierdzono, że po leczeniu szpitalnym OS utrzymywał się u pacjentów na wysokim poziomie. Miesiąc później, podczas badania w grupie porównawczej (pacjenci, którzy nie otrzymywali żadnych środków na etapie tworzenia remisji), nasilenie OS utrzymywało się na tym samym poziomie, co na poziomie wyjściowym. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali karnozynę, stwierdzono istotne obniżenie zawartości karbonylowanych białek i produktów peroksydacji lipidów (LP) w osoczu krwi do wartości odpowiadających osobom zdrowym. Przyjmowanie karnozyny przez pacjentów przez okres jednego miesiąca spowodowało również wzrost aktywności dysmutazy ponadtlenkowej osocza oraz obniżenie aktywności aminotransferaz surowicy krwi. Wyniki te wskazują, że przyjmowanie karnozyny skutecznie zmniejsza nasilenie OS w organizmie pacjentów z chorobą alkoholową. Nie zaobserwowano niepożądanych działań ubocznych. Mechanizm pozytywnego wpływu karnozyny na nasilenie OS u pacjentów z chorobą alkoholową pozostaje niejasny. Jednakże nasze dane dotyczące zdolności karnozyny do zapobiegania uszkodzeniom oksydacyjnym białek i lipidów krwi indukowanym przez etanol lub aldehyd octowy w warunkach in vitro wskazują na zdolność tego dipeptydu do ochrony biomolekuł przed bezpośrednim toksycznym działaniem etanolu i jego metabolitów.
6. Zastosowanie karnozyny w stanach fizjologicznych, którym towarzyszy aktywacja procesów wolnorodnikowych
Stres oksydacyjny może rozwijać się nie tylko w procesach patologicznych, ale także podczas znacznych obciążeń fizycznych oraz w trakcie fizjologicznego starzenia się organizmu. Dlatego karnozyna znajduje obecnie szerokie zastosowanie jako środek ogólnie poprawiający stan zdrowia osób zdrowych w warunkach stresu fizycznego i psychicznego, podczas oddziaływania różnych niekorzystnych czynników oraz w warunkach ekstremalnych. Karnozyna jest stosowana w celu przyspieszenia regeneracji zmęczonych mięśni i zwiększenia ich zdolności do pracy u sportowców oraz u zdrowych osób starszych prowadzących aktywny tryb życia. W warunkach doświadczalnych wykazano geroprotekcyjne działanie karnozyny. W doświadczeniach z wykorzystaniem specjalnie wyhodowanej linii szybko starzejących się myszy stwierdzono, że włączenie karnozyny do ich diety prowadzi do opóźnienia starzenia się zwierząt w wyniku zwiększenia ich statusu antyoksydacyjnego.
O działaniu geroprotekcyjnym karnozyny wspomina się w wielu publikacjach, w których rozważa się jej właściwości antyoksydacyjne, antyglikacyjne i antysieciujące, ponieważ udowodniono, że w trakcie starzenia się organizmu dochodzi do kumulacji produktów karbonylacji, glikacji i sieciowania, które są dobrze neutralizowane przez karnozynę.
Rozwój zastosowania karnozyny w przemyśle kosmetycznym jest obiecujący, co potwierdzają dostępne dane na temat zdolności karnozyny do zapobiegania zmianom strukturalnym kolagenu w skórze oraz utraty jej elastyczności.
Przywołane dane dotyczące skutecznego stosowania karnozyny w różnych patologiach oraz w stanach fizjologicznych, którym towarzyszy aktywacja wolnorodnikowego utleniania, wskazują na perspektywy jej wykorzystania jako skutecznego antyoksydantu, chroniącego tkanki przed różnymi niekorzystnymi czynnikami indukującymi rozwój stresu oksydacyjnego. Karnozyna ogranicza działanie czynników, których nadmiar w komórce ma działanie toksyczne.
Skróty
| ROS: | Reaktywne formy tlenu |
| OS: | Stres oksydacyjny |
| ProduktyAGE: | Zaawansowane produkty końcowe glikacji |
| Nrf2: | Czynnik jądrowy (erytroidalny 2) jak 2. |
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie występuje konflikt interesów dotyczący publikacji tej pracy.
Podziękowania
.