In seiner eigenen Methode malte Blake seine Entwürfe auf eine Kupferplatte mit säurebeständigem Lack; die Säure würde dann die unberührten Bereiche wegfressen und nur das Design im Relief hinterlassen. Letztlich erlaubte diese Technik dem Künstler, alle Aspekte der Produktion zu kontrollieren, vom Schreiben der Verse und Entwerfen der Bilder bis hin zum Drucken der Platte, dem Einfärben von Hand, falls nötig, und dem Einbinden der Seiten in Einbände. Das Ergebnis waren seine „illuminierten Bücher“. Die Themen reichten von Prophezeiungen (wie in seinen „Continental Prophecies“ von 1790 über Amerika und Europa) bis hin zu religiöser und sozialer Satire (wie in „The Marriage of Heaven and Hell“ von 1790) mit häufigen Kommentaren zu zeitgenössischen Themen wie Armut, Kinderarbeit, Rassenungleichheit und der Heuchelei der Kirche. Blake erfand sogar seine eigene mythologische Figurenriege: Da gab es Albion, den Urmenschen, Orc, den Geist der Rebellion, und Urizen, die Verkörperung von Vernunft und Gesetz, die in einem von Blakes berühmtesten Drucken, The Ancient of Days (1794), dramatisch dargestellt wurde.
Zu seinen Lebzeiten war er wenig bekannt.
Betrachtet man Blakes Platz in der Literatur- und Kunstgeschichte heute, ist es schwer zu glauben, dass er zu seinen Lebzeiten unangekündigt war. Blake, der sich einem Leben mit einfachen Vergnügungen widmete – der Druckgrafik, der Poesie und seiner liebevollen Frau und Assistentin Catherine -, starb arm und erlangte weit weniger Ruhm als seine romantischen Kollegen William Wordsworth und Samuel Taylor Coleridge. Als man ursprünglich versuchte, ihm zu Ehren ein Denkmal zu errichten, war man nicht in der Lage, die genaue Stelle seines Grabes zu finden. (Ein Denkmal wurde schließlich 1957 in der Westminster Abbey errichtet.) Erst mit der Veröffentlichung von Alexander Gilchrists Biografie The Life of William Blake im Jahr 1863, mehr als drei Jahrzehnte nach Blakes Tod, wurde er vor dem Vergessen bewahrt und erhielt die ihm gebührende Anerkennung in Kunst und Literatur.
Er hat Songwriter, Dichter, Autoren, Graphic Novelists und Künstler inspiriert – von Jackson Pollock bis Philip Pullman.
Durch Gilchrists Biografie aus der Vergessenheit gerettet, beeinflussten Blakes traumhafte Szenen und Verse eine Reihe von künstlerischen Bewegungen, von der Präraffaelitischen Bruderschaft, die seine Vorliebe für das Gotische teilte, bis zum Surrealismus, dessen Anhänger Blakes visionäre Transformationen der physischen Welt bewunderten. Sogar dem abstrakten Expressionisten Jackson Pollock wurde eine Vorliebe für den Künstler nachgesagt; er hatte eine von Blakes Illustrationen an eine Wand in seinem Studio in Long Island gepinnt.