A Novel Treatment for Vascular Calcification in Patients with Dialysis-Dependent Chronic Kidney Disease

Article, siehe S. 728

Chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft >30 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten.1 Patienten mit CKD, einschließlich derjenigen, die eine Langzeitdialyse erhalten, haben ein unverhältnismäßig höheres Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und die damit verbundene Morbidität und Mortalität als die Allgemeinbevölkerung. Untersuchungen meiner Gruppe und anderer haben gezeigt, dass traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus und Rauchen kardiovaskuläre Ereignisse bei Menschen mit CKD nicht so gut vorhersagen wie in der Allgemeinbevölkerung.24 Unglücklicherweise hat das Management dieser traditionellen Risiken mit niedrigeren Blutdruckzielen, Aspirin, Statinen und anderen bewährten Maßnahmen bei Patienten ohne CKD weniger Einfluss auf die Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit CKD.2-4 Der Grund dafür könnte das erhöhte Risiko sein, das durch nicht-traditionelle Faktoren im Rahmen der bei CKD vorhandenen Stoffwechselstörungen entsteht. Ein solcher Risikofaktor, der vorgeschlagen und untersucht wurde, ist eine positive Netto-Calcium- und Phosphatbilanz, von der man annimmt, dass sie zur Bildung von Hydroxylapatit und zu einer beschleunigten Gefäßverkalkung führt.5,6 Selbst bei jungen Erwachsenen mit dialyseabhängiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD), bei denen die traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren noch nicht erkennbar sind, sind Gefäßverkalkung und Koronararterienverkalkung (CAC) sehr häufig und fortschreitend und werden mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität in Verbindung gebracht.6

Kalziumhaltige Phosphatbinder, die die orale Kalziumaufnahme erhöhen, können die Gefäßverkalkung beschleunigen. Die Daten deuten darauf hin, dass die Gefäßverkalkung bei Patienten mit ESKD, die mit nicht-kalziumhaltigen Phosphatbindern wie Sevelamer und Lanthan behandelt werden, weniger stark fortschreitet als bei kalziumhaltigen Bindern.7-9 In einer Studie mit 200 dialyseabhängigen Teilnehmern, die auf kalziumhaltige Bindemittel im Vergleich zu Sevelamer randomisiert wurden, stieg der mediane absolute Kalzium-Score in den Koronararterien und der Aorta bei den mit Kalzium behandelten, nicht aber bei den mit Sevelamer behandelten Teilnehmern (Koronararterien, 36.6 versus 0, P = 0,03; Aorta, 75,1 versus 0, bzw. P=0,01).7 Darüber hinaus verursachte Sevelamer im Vergleich zu kalziumhaltigen Bindemitteln seltener eine Hyperkalzämie und niedrige Parathormonspiegel.7 Die Behandlung mit einem Kalzimimetikum, Cinacalcet, das zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei CKD eingesetzt wird, aber den Serumkalziumspiegel nicht erhöht, reduzierte ebenfalls das Fortschreiten der Gefäßverkalkung bei Patienten mit ESKD.10 Nach diesen wegweisenden Studien wurden einige Daten gewonnen, die darauf hindeuten, dass der Nutzen solcher Interventionen, die den CAC, ein Surrogat-Outcome, reduzieren, zu einem Vorteil für die Gesamtmortalität bei Patienten mit ESKD führen könnte. Es ist bedauerlich, dass der Großteil der Evidenz nicht eindeutig belegt, dass Interventionen, die das Fortschreiten der Gefäßverkalkung verlangsamen, das Risiko für klinisch relevante kardiovaskuläre Ereignisse in dieser Patientenpopulation verbessern.11-13

Ist es einfach zu spät, um zu intervenieren, oder haben wir noch nicht die richtigen modifizierbaren Ziele identifiziert? In dieser Ausgabe von Circulation stellen Raggi und Kollegen14 die Ergebnisse der CaLIPSO-Studie vor, einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2b-Studie bei Patienten mit ESKD, die eine Erhaltungshämodialyse erhalten, in der die Wirkung eines Verkalkungsinhibitors, Myo-Inositolhexaphosphat (SNF472), auf den primären Endpunkt der Progression des logarithmischen CAC-Volumens vom Ausgangswert nach 52 Wochen Behandlung untersucht wurde. SNF472 zielt auf einen neuartigen Weg ab, indem es selektiv die Bildung und das Wachstum von Hydroxylapatitkristallen hemmt, von denen angenommen wird, dass sie der letzte Weg in der Entwicklung der Gefäßverkalkung sind. Dies ist die erste multizentrische randomisierte Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuartigen Wirkstoffs in einer doppelblinden, placebokontrollierten Weise getestet wurde.

Erwachsene Teilnehmer mit ESKD, die seit ≥6 Monaten eine Erhaltungshämodialyse erhalten, wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine niedrig dosierte Substanz (300 mg), eine hoch dosierte Substanz (600 mg) oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie randomisiert.14 Es ist bemerkenswert, dass diese Teilnehmer ein besonders hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen hatten, da sie bei Studieneintritt ein prävalentes CAC haben mussten, definiert als ein Score von 100 bis 3500 Agatston-Einheiten. Darüber hinaus waren Patienten im Alter von 18 bis 54 Jahren nur dann teilnahmeberechtigt, wenn sie in der Vorgeschichte einen Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 hatten. Das Medikament wurde dreimal wöchentlich während der Hämodialysebehandlungen über die Hämodialyseleitung als Infusion verabreicht. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten der Kalziumvolumen-Score in der Aortenklappe und der thorakalen Aorta sowie der Anteil mit <15% Progression im CAC-Score. Zu den Sicherheitsendpunkten gehörten kardiovaskuläre Endpunkte, Todesfälle, unerwünschte Ereignisse und Laborveränderungen gegenüber dem Ausgangswert.

In dieser neuartigen, gut konzipierten und durchgeführten Studie zeigen die Autoren, dass die Behandlung mit SNF472 in der Kombinationsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe das Fortschreiten von CAC und Aortenklappenverkalkung abschwächte. Darüber hinaus waren die unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen zwischen den Gruppen gut ausgeglichen. Zu den Stärken der Studie gehört, dass die Randomisierung erfolgreich war und die Gruppen im Allgemeinen hinsichtlich des CAC-Basisscores, des Anteils der mit kalziumhaltigen bzw. nicht kalziumhaltigen Phosphatbindern, aktiviertem Vitamin D und Statinen behandelten Patienten sowie des Vorhandenseins von Diabetes mellitus, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz gut ausgeglichen waren. Darüber hinaus wurde für die Beurteilung der Wirksamkeit eine entsprechende modifizierte Intention-to-treat-Analyse verwendet, in die alle randomisierten Teilnehmer eingeschlossen wurden, die mindestens eine Dosis des Medikaments erhielten und eine auswertbare CAC-Bewertung nach der Randomisierung hatten.14 Auch die Nachbeobachtung wurde umfassend erfasst und berichtet.

Trotz des rigorosen Designs lag die Abbruchrate insgesamt bei 20 %, mit einer Rate von 15 %, 16 % bzw. 29 % in der Placebo-, Niedrigdosis- und Hochdosis-Gruppe, wobei die Abbruchrate in der Hochdosis-Gruppe fast doppelt so hoch war wie in der Placebo- oder Niedrigdosis-Gruppe. Es scheint, dass diese Abbruchrate von insgesamt 20 % bei der Berechnung des Stichprobenumfangs nicht berücksichtigt wurde, da eine Stichprobe von 270 angefordert wurde, die für die modifizierte Intention-to-Treat-Analyse verfügbare Anzahl jedoch nur 219 betrug. Dies könnte zum Fehlen eines statistisch signifikanten Effekts beim CAC-Agatston-Score, einem sekundären Endpunkt, beigetragen haben. Ein weiterer Grund könnte sein, dass die aktive Behandlung vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung für die Behandlung von Mineralstoffwechselstörungen bei ESKD erfolgte, bei der ≈60 % der Patienten mit Nicht-Kalziumphosphat-Bindern wie Sevelamer und Lanthan behandelt wurden, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie die CAC vermindern. Daher könnte der zusätzliche Beitrag von SNF472 bescheiden gewesen sein. Trotzdem fanden die Forscher einen statistisch signifikanten Unterschied im a priori festgelegten primären Endpunkt.

Entspricht dieser statistisch signifikante Unterschied einem klinisch bedeutsamen Effekt? Die mittlere Veränderung des CAC-Volumen-Scores war in der kombinierten SNF472-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe, nämlich 11% (95% CI, 7-15) versus 20% (95% CI, 14-26) (P=0,016). Darüber hinaus verringerte SNF472 im Vergleich zu Placebo die Progression des Aortenklappen-Kalkvolumens um 14 % (95 % KI, 5-24) bzw. 98 % (95 % KI, 77-123) (P<0,001). Es gab keinen statistisch signifikanten Effekt für die Veränderung des CAC-Agatston-Scores oder des Kalziums in der thorakalen Aorta, was den pathophysiologischen Mechanismus, durch den dieses Medikament die Gefäßverkalkung reduziert, in Frage stellt. Angesichts der Tatsache, dass die medianen CAC-Volumina zu Studienbeginn hoch waren, im Bereich von 600, ist ein Unterschied von 9 % in der Veränderung über 1 Jahr klinisch bedeutsam und relevant, und wird er zu einem Nutzen für die Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse in dieser Patientenpopulation führen? In der Sevelamer-Studie war der Unterschied in der medianen prozentualen Veränderung des Koronarscores größer (5 % versus 25 % für Sevelamer im Vergleich zu kalziumhaltigen Bindemitteln; P=0,02),7 doch dieser Effekt führte nicht zu einer Verbesserung der kardiovaskulären Ereignisse.11-13

Es ist wichtig zu erwähnen, dass das Studienmedikament bequem per Infusion dreimal wöchentlich über die Hämodialyseleitungen während der Routine-Hämodialyse verabreicht wurde. Diese Art der Verabreichung wird potenziell wertvoll bei dem hohen Anteil dialyseabhängiger Patienten, die nicht auf orale Phosphatbinder ansprechen, häufig wegen der großen täglichen Pillenlast und einer hohen Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen. Allerdings wurde das Studienmedikament vor dem Hintergrund einer Standardtherapie für Kalzium-Phosphor-Störungen verabreicht, so dass ≈90 % der Patienten mit Phosphatbindern behandelt wurden. Daher ist nicht bekannt, ob SNF472 bei Patienten, die nicht mit oralen Phosphatbindern behandelt werden, auch alleine wirksam wäre.

Diese neue, wegweisende Studie zeigte eine statistisch signifikante Abschwächung von CAC und Aortenklappenverkalkung bei Patienten mit ESKD, die mit Langzeit-Hämodialyse behandelt wurden und SNF472 zusätzlich zu einer anderen Standardtherapie gegen Mineralstoffwechselstörungen erhielten. Insbesondere die klinischen Auswirkungen der Behandlung mit SNF472 auf die Abschwächung der Verkalkung der Aortenklappe in einer Population mit hohem Risiko für Aortenklappenverkalkung und daraus resultierender Aortenstenose oder -regurgitation, die jedoch weniger wahrscheinlich von interventionellen Aortenklappenbehandlungen profitiert, sind sehr ermutigend.7,14 Allerdings wurden Surrogat-Outcomes, keine harten kardiovaskulären Outcomes, untersucht. Obwohl die Gefäßverkalkung mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert ist, sind die Daten darüber, ob ihr Vorhandensein einen zusätzlichen prädiktiven Wert zu dem der traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren hat oder ob Interventionen, die die CAC reduzieren, eindeutig zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führen, bei Patienten mit ESKD nicht schlüssig.

Einige Fragen bleiben unbeantwortet und lassen uns innehalten. Da bisher nicht gezeigt werden konnte, dass eine gezielte Bekämpfung der Gefäßverkalkung die kardiovaskulären Ergebnisse bei Patienten mit ESKD verbessert, ist die Verkalkung bei dieser Patientenpopulation lediglich ein Krankheitsmarker und kein handlungsfähiges Ziel?2-4,15 Brauchen wir größere Studien mit mehr Ereignissen, um einen Vorteil bei kardiovaskulären Ereignissen für Interventionen zu zeigen, die auf die Verkalkung abzielen? Oder ist es einfach zu spät, bei ESKD zu intervenieren? Zukünftige größere Studien, die harte Endpunkte bei Patienten mit früheren CKD-Stadien untersuchen, sind zwingend erforderlich, um zu untersuchen, ob die gezielte Beeinflussung der nicht-traditionellen, proatherogenen Risikofaktoren, die für die arterielle Schädigung und Verkalkung verantwortlich sind, zu einem Vorteil bei der kardiovaskulären Morbidität oder Mortalität in dieser vulnerablen Patientenpopulation führen würde.15

Fußnoten