Ursachen/Vererbung
Ungefähr 5 bis 10 Prozent der ALS ist familiär bedingt – das heißt, sie tritt in Familien auf, in denen es eine Vorgeschichte von ALS gibt. Mehrere Gene, die mit ALS assoziiert sind, wurden identifiziert oder zumindest einer bestimmten Region eines Chromosoms zugeordnet.
Die anderen 90 bis 95 Prozent der ALS sind sporadisch, das heißt, sie tritt ohne familiäre Vorgeschichte auf (mit anderen Worten „sporadisch“). Es scheint genetische Variationen zu geben, die die Anfälligkeit für sporadische ALS beeinflussen, auch wenn sie nicht unbedingt die Krankheit selbst verursachen. Außerdem wurden einige der gleichen Gene, die für die familiäre ALS verantwortlich sind, auch bei Patienten mit sporadischer ALS gefunden. Ein genetischer Berater kann helfen, das Risiko der Weitergabe der Krankheit an andere in der Familie zu beurteilen.
Kaukasier haben eine höhere Rate an ALS als andere Rassen. Vor dem Alter von 65-70 Jahren ist die Inzidenz von ALS bei Männern höher als bei Frauen, aber danach ist die Inzidenz der Geschlechter gleich. Die einzigen etablierten Risikofaktoren für ALS sind Alter und Familienanamnese.
Nachfolgend finden Sie eine Untersuchung möglicher Ursachen für sporadische und familiäre ALS, die derzeit von MDA-Forschern untersucht werden.
Mögliche Ursachen der sporadischen ALS
Oxidativer Stress
Oxidativer Stress ist ein Phänomen, das auftritt, wenn ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion von sauerstoffhaltigen Molekülen, die eine elektrische Ladung tragen und giftig sein können, und der Fähigkeit eines biologischen Systems, diese leicht zu entgiften, besteht. Sauerstoffhaltige geladene Teilchen sind häufige Nebenprodukte des zellulären Stoffwechsels.
Mitochondriale Dysfunktion
Die Mitochondrien sind mikroskopisch kleine Energie-„Fabriken“ innerhalb der Zellen. Sie ähneln selbst Miniaturzellen und haben eine eigene DNA. Abnormalitäten der Mitochondrien können an der Entstehung und/oder dem Fortschreiten der ALS beteiligt sein.
Abnormalitäten des Immunsystems
Es gibt Hinweise darauf, dass das Immunsystem, insbesondere Immunzellen im Nervensystem, die als Mikroglia bekannt sind, bei ALS sowohl nützlich als auch schädlich sein können. Mikroglia können bis zu einem bestimmten Punkt schützend wirken und dann schädlich werden. Die Veränderung der Aktionen des Immunsystems ist ein aktives Gebiet der ALS-Forschung.
Glutamat-Toxizität
Glutamat leitet Signale zwischen Neuronen (Nervenzellen) weiter, und bei ALS kann zu viel davon vorhanden sein.
Glutamat ist eine von vielen Neurotransmitter-Chemikalien im Nervensystem, die Signale zwischen Nervenzellen weiterleiten. Es gibt Hinweise darauf, dass sich Glutamat bei ALS in den Räumen um eine Nervenzelle herum ansammelt, nachdem es seine Signalfunktion erfüllt hat, und dadurch Probleme für die Nervenzellen in seiner Umgebung verursacht. Das Problem könnte durch einen unzureichenden Transport von Glutamat weg von den Zellen verursacht werden.
Riluzol (Rilutek), basiert auf einer Reduzierung des Glutamatspiegels. Riluzol hat einen bescheidenen Effekt auf die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und die Verlängerung des Lebens.
Toxische Belastungen
Seit Jahren versuchen Experten, Faktoren zu finden, die Menschen, die ALS entwickeln, gemeinsam haben, wie Umweltgifte, berufliche Gefahren, Orte der Arbeit oder des Wohnsitzes, Exposition gegenüber Chemikalien, und andere. Bisher war die Beweislage für solche Risikofaktoren und Auslöser frustrierend unklar, obwohl eine kürzlich gefundene Assoziation zwischen der Entwicklung von ALS und dem Militärdienst einer der stärksten dieser vorgeschlagenen Risikofaktoren ist.
Insbesondere die Assoziation des Militärdienstes im Golfkrieg mit ALS könnte einige Anhaltspunkte liefern. Die Häufigkeit von ALS-Fällen unter Golfkriegsveteranen ist doppelt so hoch wie erwartet.
Cyanobakterien, Mikroorganismen, die im Wüstensand leben und eingeatmet werden können, wenn sie im Staub aufgewirbelt werden, könnten einer der Gründe für das erhöhte ALS-Risiko bei denjenigen sein, die im Golfkrieg gedient haben, glauben einige Experten.
Cyanobakterien finden sich auch in einigen Gewässern. Im Jahr 2009 schlugen einige Experten die Verunreinigung des Wassers eines Sees in New Hampshire als mögliche Ursache für eine scheinbare Erhöhung des ALS-Risikos in der Umgebung vor. Allerdings sind weitere Studien nötig, um einen eindeutigen Zusammenhang herzustellen.
Die überdurchschnittlich hohen ALS-Raten auf der Insel Guam haben Wissenschaftler dazu veranlasst, einen möglichen toxischen Faktor zu vermuten, der dort zumindest in der Vergangenheit eine Rolle gespielt haben könnte. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass der Verzehr von giftigen Nüssen der einheimischen Cycad-Bäume in der Ernährung der Ureinwohner eine Erklärung sein könnte.
Die Schwermetalle Blei, Quecksilber, Aluminium und Arsen können zwar giftig für das Nervensystem sein, wurden aber bisher nicht als Auslöser der ALS nachgewiesen.
Genetische Einflüsse auf die ALS
Der Begriff „familiäre“ ALS bedeutet, dass es mehr als ein Auftreten der Krankheit in einer Familie gibt. Der Begriff „sporadisch“ trifft zu, wenn keine weiteren Familienmitglieder mit der Krankheit bekannt sind. Der Begriff „genetisch“ kann sowohl auf familiäre als auch auf sporadische ALS zutreffen. In einigen sporadischen Fällen ist die Familiengeschichte möglicherweise nicht bekannt. In anderen Fällen kann es sein, dass die Eltern gestorben sind, bevor sie Anzeichen der Krankheit zeigten. In wieder anderen Fällen kann es sein, dass eine ALS-verursachende genetische Mutation bei keinem der Elternteile vorhanden war, sondern zum ersten Mal bei der erkrankten Person auftrat. Sobald eine ALS-verursachende Mutation bei jemandem aufgetreten ist, können seine oder ihre Kinder diese erben, und ihre Krankheit würde als „familiär“ betrachtet werden. Es werden mindestens 25 verschiedene Loci1 vermutet, die ALS-verursachende Mutationen beherbergen. Loci ist die Pluralform von Locus, was sich auf die Position eines Gens oder einer anderen signifikanten Sequenz auf einem Chromosom bezieht.
Obwohl die meisten familiären ALS-Fälle einem autosomal-dominanten Erbgang folgen, sind auch rezessive und X-chromosomale Formen beschrieben worden. Autosomal bedeutet, dass die Mutation auf einem anderen Chromosom als dem X- oder Y-Chromosom auftritt. Dominant bedeutet, dass nur eine Kopie (normalerweise hat eine Person zwei Kopien jedes Gens, eine vom Vater und eine von der Mutter geerbt) eines Gens ausreicht, um eine Krankheit zu verursachen. Eine Person, die das defekte Gen von einem Elternteil erbt, wird die Krankheit haben, ebenso wie der Elternteil. Beim rezessiven Vererbungsmuster sind zwei Kopien eines defekten Gens für die Ausprägung der Krankheit erforderlich. Eine Kopie wird von jedem Elternteil vererbt, von denen normalerweise keiner die Krankheit haben würde. Eine X-chromosomale Form der ALS bedeutet, dass der Gendefekt (oder die Mutation) auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Bei Frauen, die zwei X-Chromosomen haben, kann eine normale Kopie des Gens auf einem Chromosom oft die defekte Kopie (zumindest teilweise) ausgleichen. Daher betreffen X-chromosomale Erkrankungen Männer in der Regel stärker als Frauen, weil Männer nur ein X-Chromosom haben.
SOD1 und C9orf72 sind die häufigsten genetischen Ursachen für ALS. Wie oben beschrieben, sind jedoch noch weitere Gene mit der Krankheit assoziiert.
ALS1, assoziiert mit einer Mutation im SOD1 (Superoxid-Dismutase 1) Gen. Mutationen im SOD1-Gen sind für etwa 15 Prozent der familiären ALS in europäischen Populationen, 30 Prozent in asiatischen Populationen und für einige Fälle von sporadischer ALS verantwortlich. SOD1 war das erste Gen, das mit der familiären ALS in Verbindung gebracht wurde, und ein Mausmodell der SOD1-assoziierten ALS wird heute in der Forschung häufig verwendet. Mutationen im SOD1-Gen wurden 1993 als Ursache der familiären ALS identifiziert. Seitdem haben Wissenschaftler viele weitere fehlerhafte Gene entdeckt, die familiäre ALS verursachen können.
Das C9orf72-Gen (Chromosom 9 open reading frame 72) stellt ein Protein her, das in Nervenzellen sehr häufig vorkommt und sich hauptsächlich an der Spitze der Axone befindet, einem Bereich, der präsynaptisches Terminal genannt wird. C9orf72 ist die häufigste autosomal-dominant vererbte Form der familiären ALS (34 Prozent der Fälle in der europäischen Bevölkerung), zusammen mit SOD1 wie oben beschrieben. Repeat-Expansionen auf dem Gen C9orf72 auf dem Chromosom sind kausal mit der klassischen ALS und der frontotemporalen Demenz (FTD) verbunden.1
| ALS-Typen 2 | Assoziiert mit Gen 2 | Art des Erbgangs- Autosomal Dominant (AD), Autosomal rezessiv (AR), oder X-chromosomal (XD)2 |
|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR |
| ALS2 | ALS2 | AR |
| ALS3 | Chromosom 18 | AR |
| ALS4 | SEXT | AD |
| ALS5 | SPG11 | AR |
| ALS6 | FUS | AD |
| ALS7 | Chromosom 20 | AD |
| ALS8 | VAPB | AD |
| ALS9 | ANG | AD |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD |
| ALS11 | FIG4 | AD |
| ALS12 | OPTN | AD,AR |
| ALS13 | ATXN2 | AD |
| ALS14 | VCP | AD |
| ALS15 | UBQLN2 | XD |
| ALS16 | SIGMAR1 | AR |
| ALS17 | CHMP2B | AD |
| ALS18 | PFN1 | AD |
| ALS19 | ERBB4 | AD |
| ALS20 | HNRNPA1 | AD |
| ALS21 | MATR3 | AD |
| ALS22 | TUBA4A | AD |
| ALS23 | ANXA11 | AD |
| ALS24 | NEK1 | —- |
| FTDALS1 | C9orf72 | AD |
| FTDALS2 | CHCHD10 | AD |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Weitere mit ALS1 assoziierte Gene sind NEFH, PRPH UND DCTN1.
Genetische Tests und Beratung
Genetische Tests sind für viele ALS-verursachende Genmutationen verfügbar. Genetische Tests auf spezifische ALS-verursachende Mutationen sind am nützlichsten, um die Diagnose zu stellen. Ein genetischer Berater kann helfen, die Testergebnisse zu interpretieren und die Auswirkungen auf die Person mit ALS und ihre Familie zu besprechen. Die häufigste Anwendung von Gentests für ALS ist die Bereitstellung von Risikoinformationen und die anschließende Beratung von nicht betroffenen, gefährdeten Familienmitgliedern. Es gibt auch laufende klinische Studien, in denen Therapien getestet werden, die auf bestimmte genetische Subtypen der ALS abzielen (z.B. SOD1 und C9ORF72), und Gentests können Informationen darüber liefern, ob jemand mit ALS für diese Studien in Frage kommt.
Jeder, bei dem ALS diagnostiziert wurde, oder jeder Erwachsene mit einer familiären Vorgeschichte von ALS, der einen Gentest in Erwägung zieht, sollte sich zuerst mit einem genetischen Berater oder einem Arzt treffen, der sich mit familiärer ALS auskennt, bevor er sich einem Test unterzieht.
Genetische Tests können mit einer Blut-, Speichel- oder Gewebeprobe durchgeführt werden. Die Probe wird dann auf Mutationen in dem spezifischen Gen von Interesse analysiert.
Für weitere Informationen sprechen Sie bitte mit Ihrem MDA Care Center Team.
Um mehr über die Ursachen von ALS zu erfahren, siehe Forschung.