Die Grimké-Schwestern schlossen sich dem Orthodox Meeting des Philadelphia Chapters der Quäker an. Während dieser Zeit blieben sie relativ unwissend über bestimmte politische Themen und Debatten; die einzige Zeitschrift, die sie regelmäßig lasen, war The Friend, die Wochenzeitung der Society of Friends. The Friend informierte nur begrenzt über aktuelle Ereignisse und diskutierte sie nur im Kontext der Quäkergemeinschaft. Daher kannte Grimké zu dieser Zeit weder Ereignisse wie die Webster-Hayne-Debatten und das Veto gegen die Maysville Road noch umstrittene Persönlichkeiten des öffentlichen Lebens wie Frances Wright.
Eine Zeit lang lebte Angelina in Philadelphia bei ihrer verwitweten Schwester, Anna Grimké Frost. Die jüngere Frau war beeindruckt von den fehlenden Möglichkeiten für verwitwete Frauen, die sich in dieser Zeit meist auf eine Wiederverheiratung beschränkten. Im Allgemeinen arbeiteten Frauen der Oberschicht nicht außerhalb des Hauses. Angelina erkannte die Bedeutung von Bildung und beschloss, Lehrerin zu werden. Kurzzeitig zog sie in Erwägung, das Hartford Female Seminary zu besuchen, eine Institution, die von ihrer späteren Widersacherin Catharine Beecher gegründet und geleitet wurde, aber sie blieb vorerst in Philadelphia.
Mit der Zeit wurde sie durch die mangelnde Beteiligung der Quäker-Gemeinschaft an der zeitgenössischen Debatte über Sklaverei frustriert. In den ersten beiden Jahrzehnten nach der Revolution waren ihre Prediger in den Süden gereist, um die Manumission von Sklaven zu predigen, aber die steigende Nachfrage auf dem heimischen Markt mit der Entwicklung der Baumwolle im tiefen Süden beendete dieses Fenster der Freiheit. Sie begann, mehr abolitionistische Literatur zu lesen, darunter die Zeitschriften The Emancipator und William Lloyd Garrisons The Liberator (in der sie später veröffentlicht werden sollte). Sarah und die traditionellen Quäker missbilligten Angelinas Interesse am radikalen Abolitionismus, aber sie engagierte sich immer mehr in der Bewegung. Sie begann, Anti-Sklaverei-Versammlungen und -Vorträge zu besuchen, und trat 1835 der neu organisierten Philadelphia Female Anti-Slavery Society bei.
Im Herbst 1835 kam es zu Ausschreitungen, als der umstrittene Abolitionist George Thompson in der Öffentlichkeit sprach. William Lloyd Garrison schrieb einen Artikel in The Liberator, in der Hoffnung, die randalierenden Massen zu beruhigen. Angelina war durch Garrisons Arbeit ständig beeinflusst worden, und dieser Artikel inspirierte sie, ihm einen persönlichen Brief zu diesem Thema zu schreiben. In dem Brief äußerte sie ihre Bedenken und Meinungen zu den Themen Abolitionismus und Mob-Gewalt, sowie ihre persönliche Bewunderung für Garrison und seine Werte. Garrison war so beeindruckt von Grimkés Brief, dass er ihn in der nächsten Ausgabe von The Liberator veröffentlichte und sie für ihre Leidenschaft, ihren ausdrucksstarken Schreibstil und ihre edlen Ideen lobte. Der Brief verschaffte Angelina großes Ansehen unter vielen Abolitionisten, aber seine Veröffentlichung beleidigte und löste eine Kontroverse innerhalb der orthodoxen Quäkerversammlung aus, die solch radikalen Aktivismus, besonders von einer Frau, offen verurteilte. Sarah Grimké bat ihre Schwester, den Brief zurückzuziehen, da sie befürchtete, dass eine solche Veröffentlichung sie von der Quäkergemeinschaft entfremden würde. Obwohl ihr die Veröffentlichung des Briefes zunächst peinlich war, weigerte sich Angelina. Der Brief wurde später im New York Evangelist und anderen abolitionistischen Zeitungen nachgedruckt; er war auch in einer Broschüre mit Garrisons Appell an die Bürger von Boston enthalten. 1836 schrieb Grimké „An Appeal to the Christian Women of the South“ (Ein Appell an die christlichen Frauen des Südens), in dem sie die Frauen des Südens aufforderte, eine Petition an ihre staatlichen Gesetzgeber und kirchlichen Amtsträger zu richten, um die Sklaverei zu beenden. Er wurde von der American Anti-Slavery Society veröffentlicht. Wissenschaftler betrachten es als einen Höhepunkt von Grimkés gesellschaftspolitischer Agenda.
Im Herbst 1836 wurden die Grimké-Schwestern nach New York City eingeladen, um an der zweiwöchigen Ausbildungskonferenz der American Anti-Slavery Society für Anti-Sklaverei-Agenten teilzunehmen; sie waren die einzigen Frauen in der Gruppe. Dort lernten sie Theodore Dwight Weld kennen, einen Ausbilder und einen der führenden Agenten der Gesellschaft; Angelina und Theodore heirateten später. Im folgenden Winter erhielten die Schwestern den Auftrag, auf Frauenversammlungen zu sprechen und Frauengesellschaften gegen die Sklaverei in der Region New York City und im nahe gelegenen New Jersey zu organisieren. Im Mai 1837 hielten sie zusammen mit führenden Abolitionistinnen aus Boston, New York und Philadelphia die erste Anti-Sklaverei-Konvention amerikanischer Frauen ab, um die Anti-Sklaverei-Aktionen von Frauen auf andere Staaten auszuweiten.
Unmittelbar nach dieser Konvention reisten die Schwestern auf Einladung der Boston Female Anti-Slavery Society nach Massachusetts. Die Abolitionisten in Neuengland wurden beschuldigt, die Realitäten der Sklaverei zu verzerren und zu übertreiben, und die Schwestern wurden gebeten, in ganz Neuengland über ihr Wissen aus erster Hand zu sprechen. Fast von Anfang an waren ihre Versammlungen auch für Männer offen. Obwohl Verteidiger später behaupteten, die Schwestern hätten sich nur deshalb an gemischtes Publikum gewandt, weil Männer darauf bestanden hätten, zu kommen, zeigen die ersten Beweise, dass ihre Versammlungen bewusst für Männer offen waren, nicht nur, um ihre Botschaft sowohl an männliche als auch an weibliche Zuhörer zu bringen, sondern auch als Mittel, um die Fesseln der Frauen zu sprengen und „eine neue Ordnung der Dinge“ zu etablieren. Zusätzlich zu den Petitionen verstießen die Frauen also auch gegen die gesellschaftlichen Sitten, indem sie öffentlich sprachen. Als Reaktion darauf gab ein Staatskonvent der kongregationalistischen Geistlichen von Massachusetts, der Ende Juni tagte, einen Hirtenbrief heraus, in dem er die öffentliche Arbeit von Frauen verurteilte und die örtlichen Kirchen aufforderte, ihre Türen für die Vorträge der Grimkés zu schließen.
Während die Schwestern im Sommer 1837 in ganz Massachusetts sprachen, schürte die Kontroverse über die öffentliche und politische Arbeit der Abolitionistinnen eine wachsende Kontroverse über die Rechte und Pflichten von Frauen, sowohl innerhalb als auch außerhalb der Anti-Sklavereibewegung. Angelina antwortete auf Catharine Beechers Brief mit eigenen offenen Briefen, den „Letters to Catharine Beecher“, die zunächst im „New England Spectator“ und im „The Liberator“ und dann 1838 in Buchform gedruckt wurden. Sarah Grimké schrieb „Letters on the Province of Woman“, gerichtet an Mary S. Parker, die zuerst im Liberator erschienen, bevor sie in Buchform veröffentlicht wurden. Adressiert an die Präsidentin der Boston Female Anti-Slavery Society, die im Gefolge des Hirtenbriefs wollte, dass sich Abolitionistinnen aus der öffentlichen Arbeit zurückziehen sollten, waren Sarahs Briefe eine starke Verteidigung des Rechts und der Pflicht der Frauen, gleichberechtigt mit den Männern an dieser Arbeit teilzunehmen.
Im Februar 1838 sprach Angelina vor einem Ausschuss der Legislative des Bundesstaates Massachusetts und war damit die erste Frau in den Vereinigten Staaten, die vor einer gesetzgebenden Körperschaft sprach. Sie sprach nicht nur gegen die Sklaverei, sondern verteidigte das Recht der Frauen, Petitionen einzureichen, sowohl als moralisch-religiöse Pflicht als auch als politisches Recht. Der Abolitionist Robert F. Wallcut stellte fest, dass „Angelina Grimkés ruhige, souveräne Beredsamkeit die Aufmerksamkeit fesselte, Vorurteile entwaffnete und ihre Zuhörer mitriss.“
Am 17. Mai 1838, zwei Tage nach ihrer Heirat, sprach Angelina bei einer Versammlung von rassisch integrierten Abolitionisten in der neuen Pennsylvania Hall in Philadelphia. Während sie sprach, wurde ein widerspenstiger Mob außerhalb der Halle immer aggressiver und schrie Drohungen gegen Angelina und die anderen Anwesenden. Anstatt ihre Rede abzubrechen, baute Angelina deren Unterbrechungen in ihre Rede ein:
Männer, Brüder und Väter — Mütter, Töchter und Schwestern, was wollt ihr sehen? Ein vom Wind geschütteltes Schilfrohr? Ist es bloße Neugier oder tiefe Sympathie mit dem verderblichen Sklaven, die dieses große Publikum zusammengebracht hat? Die Stimmen draußen sollten unser wärmstes Mitgefühl erwecken und hervorrufen. Verblendete Wesen! „Sie wissen nicht, was sie tun.“ Sie wissen nicht, dass sie ihre eigenen Rechte und ihr eigenes Glück untergraben, zeitlich und ewig. Fragst du: „Was hat der Norden mit der Sklaverei zu tun?“ Hört ihr? Hört ihr? Diese Stimmen draußen sagen uns, dass der Geist der Sklaverei hier ist und durch unsere Abschaffungsreden und -kongresse zum Zorn erregt wurde; denn die Freiheit würde sicher nicht schäumen und sich vor Wut zerreißen, weil sich ihre Freunde täglich vermehren und Versammlungen in schneller Folge abgehalten werden, um ihre Tugenden darzulegen und ihr friedliches Reich zu erweitern. Diese Opposition zeigt, dass die Sklaverei ihr tödlichstes Werk in den Herzen unserer Bürger getan hat.
Randalierer außerhalb des Gebäudes begannen, Ziegel und Steine zu werfen und die Fenster des Saals zu zerschlagen. Angelina setzte die Rede fort, und nach ihrem Schluss verließ die rassisch gemischte Gruppe der abolitionistischen Frauen Arm in Arm das Gebäude. Am nächsten Tag wurde die Pennsylvania Hall durch Brandstiftung zerstört. Angelina war die letzte Rednerin in der Halle.
Angelinas Vorträge kritisierten nicht nur die Sklavenhalter im Süden, sondern auch die Nordstaatler, die sich stillschweigend an den Status quo hielten, indem sie von Sklaven hergestellte Produkte kauften und Sklaven durch den kommerziellen und wirtschaftlichen Austausch mit Sklavenhaltern im Süden ausbeuteten. Sie stießen auf erheblichen Widerstand, sowohl weil Angelina eine Frau war als auch weil sie Abolitionistin war.