Celebrex

WARNUNGEN

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien mit mehreren Cyclooxygenase-2 (COX-2) selektiven und nicht-selektiven NSAIDs mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse gezeigt, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, die tödlich sein können. Basierend auf den verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für CV-thrombotische Ereignisse für alle NSAIDs ähnlich ist. Die relative Zunahme von schwerwiegenden thrombotischen Ereignissen im Vergleich zum Ausgangswert durch die Einnahme von NSAR scheint bei Patienten mit und ohne bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Risikofaktoren für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung ähnlich zu sein. Allerdings hatten Patienten mit bekannter CV-Erkrankung oder Risikofaktoren eine höhere absolute Inzidenz von überschüssigen schweren CV-thrombotischen Ereignissen, bedingt durch ihre erhöhte Ausgangsrate. Einige Beobachtungsstudien ergaben, dass dieses erhöhte Risiko für schwere CV-thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Wochen der Behandlung begann. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am konsistentesten bei höheren Dosierungen beobachtet.

In der APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) war das Risiko für den zusammengesetzten Endpunkt kardiovaskulärer Tod, MI oder Schlaganfall für die Behandlungsarme CELEBREX 400 mg zweimal täglich und CELEBREX 200 mg zweimal täglich im Vergleich zu Placebo etwa dreifach erhöht. Die Erhöhungen in beiden Celecoxib-Dosisgruppen gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten zurückzuführen.

Eine randomisierte kontrollierte Studie mit dem Titel Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen. Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION) wurde durchgeführt, um das relative kardiovaskuläre Thromboserisiko eines COX-2-Hemmers, Celecoxib, im Vergleich zu den nicht-selektiven NSAIDs Naproxen und Ibuprofen zu bewerten. Celecoxib 100 mg zweimal täglich war beim zusammengesetzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists‘ Collaboration (APTC), der aus kardiovaskulärem Tod (einschließlich hämorrhagischem Tod), nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall besteht, Naproxen 375 bis 500 mg zweimal täglich und Ibuprofen 600 bis 800 mg dreimal täglich nicht unterlegen.

Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei NSAID-behandelten Patienten zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer verwendet werden. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine CV-Symptome aufgetreten sind. Die Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Maßnahmen bei deren Auftreten informiert werden.

Es gibt keine konsistenten Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Einnahme von Aspirin das erhöhte Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAR mindert. Die gleichzeitige Einnahme von Aspirin und einem NSAID, wie z.B. Celecoxib, erhöht das Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.

Status nach koronarer Bypass-Operation

Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10 bis 14 Tagen nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG) ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen. NSAIDs sind im Rahmen einer CABG kontraindiziert.

Post-MI-Patienten

Beobachtungsstudien, die im dänischen Nationalen Register durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Patienten, die mit NSAIDs in der Zeit nach einem Herzinfarkt behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Reinfarkt, CV-bedingten Tod und Gesamtmortalität hatten, beginnend in der ersten Woche der Behandlung. In der gleichen Kohorte betrug die Inzidenz des Todes im ersten Jahr nach dem MI 20 pro 100 Personenjahre bei NSAID-behandelten Patienten im Vergleich zu 12 pro 100 Personenjahre bei nicht NSAID-exponierten Patienten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr nach dem MI etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.

Vermeiden Sie die Anwendung von Celebrex bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen MI, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko von rezidivierenden thrombotischen Ereignissen. Wenn Celebrex bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Ischämie überwacht werden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

NSAIDs, einschließlich Celecoxib, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Ulzerationen und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünn- oder Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können jederzeit, mit oder ohne Warnsymptome, bei Patienten auftreten, die mit CELEBREX behandelt werden. Nur einer von fünf Patienten, die unter einer NSAID-Therapie eine schwerwiegende obere GI-Nebenwirkung entwickeln, ist symptomatisch. Durch NSAR verursachte Geschwüre, grobe Blutungen oder Perforationen des oberen Gastrointestinaltrakts traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3 bis 6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2 bis 4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Allerdings ist auch eine kurzfristige NSAID-Therapie nicht ohne Risiko.

Risikofaktoren für GI-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder GI-Blutungen, die NSAIDs verwendeten, hatten ein mehr als 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer GI-Blutung im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren. Weitere Faktoren, die das Risiko für GI-Blutungen bei Patienten, die mit NSAR behandelt werden, erhöhen, sind eine längere Dauer der NSAR-Therapie, die gleichzeitige Einnahme von oralen Kortikosteroiden, Thrombozytenaggregationshemmern (wie Aspirin), Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Berichte über tödliche GI-Ereignisse nach der Markteinführung traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Außerdem besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen.

Die Rate an komplizierten und symptomatischen Geschwüren lag nach neun Monaten bei 0,78 % für alle Patienten in der CLASS-Studie und bei 2,19 % für die Untergruppe, die niedrig dosiertes ASS erhielt. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter lag die Inzidenz nach neun Monaten bei 1,40 %, bei gleichzeitiger Einnahme von ASS bei 3,06 %.

Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei NSAID-behandelten Patienten

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzest mögliche Dauer.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID.
• Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Blutungsrisiko. Bei solchen Patienten sowie bei Patienten mit aktiven GI-Blutungen sollten andere Therapien als NSAR in Betracht gezogen werden.
• Warten Sie während der NSAR-Therapie auf Anzeichen und Symptome von GI-Ulzerationen und Blutungen.
• Bei Verdacht auf eine schwerwiegende GI-Nebenwirkung leiten Sie umgehend eine Untersuchung und Behandlung ein und setzen Sie CELEBREX ab, bis eine schwerwiegende GI-Nebenwirkung ausgeschlossen ist.
• Bei gleichzeitiger Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten genauer auf Anzeichen von Magen-Darm-Blutungen überwacht werden.

Hepatotoxizität

Bei etwa 1 % der mit NSAR behandelten Patienten wurden in klinischen Studien Erhöhungen von ALT oder AST (um das Drei- oder Mehrfache der oberen Normgrenze) berichtet. Darüber hinaus wurden seltene, manchmal tödliche Fälle von schweren Leberschäden, einschließlich fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen, berichtet.

Erhöhungen von ALT oder AST (weniger als das Dreifache der ULN) können bei bis zu 15 % der mit NSAR, einschließlich Celecoxib, behandelten Patienten auftreten.

In kontrollierten klinischen Studien mit CELEBREX wurde die Inzidenz von grenzwertigen Erhöhungen (größer oder gleich dem 1.2 mal und weniger als 3 mal die obere Grenze der Norm) von leberassoziierten Enzymen war 6% für CELEBREX und 5% für Placebo, und etwa 0,2% der Patienten, die CELEBREX einnahmen, und 0,3% der Patienten, die Placebo einnahmen, hatten bemerkenswerte Erhöhungen von ALT und AST.

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome der Hepatotoxizität (z.B., Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn klinische Anzeichen und Symptome auftreten, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag), ist CELEBREX sofort abzusetzen und eine klinische Beurteilung des Patienten vorzunehmen.

Bluthochdruck

NSAIDs, einschließlich CELEBREX, können zu einem neu auftretenden Bluthochdruck oder einer Verschlimmerung eines bereits bestehenden Bluthochdrucks führen, was beides zu einer erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen beitragen kann. Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Thiazid-Diuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann das Ansprechen auf diese Therapien beeinträchtigt sein, wenn sie NSAR einnehmen.

Zusätzliche Blutdruckdaten für CELEBREX finden Sie unter Klinische Studien.

Überwachen Sie den Blutdruck (BP) während der Einleitung der NSAR-Behandlung und im Verlauf der Therapie.

Herzversagen und Ödeme

Die Meta-Analyse der Coxib and traditional NSAID Trialists‘ Collaboration von randomisierten kontrollierten Studien zeigte einen ungefähr zweifachen Anstieg von Krankenhausaufenthalten wegen Herzversagens bei COX-2-selektiv behandelten Patienten und nicht-selektiven NSAID-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten. In einer dänischen Nationalregister-Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Anwendung von NSAR das Risiko für Herzinfarkt, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und Tod.

Bei einigen mit NSAR behandelten Patienten wurden außerdem Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Celecoxib kann die kardiovaskulären Wirkungen verschiedener Therapeutika abschwächen, die zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden (z.B.,

In der CLASS-Studie waren die kumulativen Kaplan-Meier-Raten nach 9 Monaten für periphere Ödeme bei Patienten, die CELEBREX 400 mg zweimal täglich (das 4-fache und 2-fache der empfohlenen OA- bzw. RA-Dosis), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich und Diclofenac 75 mg zweimal täglich erhielten, 4.5 %, 6,9 % bzw. 4,7 %.

Vermeiden Sie die Anwendung von CELEBREX bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn CELEBREX bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz überwacht werden.

Nieren-Toxizität und Hyperkaliämie

Nieren-Toxizität

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrosen und anderen Nierenschäden geführt.

Renale Toxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAIDs eine dosisabhängige Reduktion der Prostaglandinbildung und sekundär des renalen Blutflusses verursachen, was eine offene renale Dekompensation auslösen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydratation, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, bei Patienten, die Diuretika, ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Menschen. Nach Absetzen der NSAID-Therapie tritt in der Regel eine Erholung auf den Zustand vor der Behandlung ein.

Zur Anwendung von CELEBREX bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung liegen keine Informationen aus kontrollierten klinischen Studien vor. Die renalen Wirkungen von CELEBREX können das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.

Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten, bevor Sie mit CELEBREX beginnen. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, Dehydrierung oder Hypovolämie während der Anwendung von CELEBREX. Vermeiden Sie die Anwendung von CELEBREX bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Wenn CELEBREX bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu überwachen.

Hyperkaliämie

Erhöhungen der Serumkaliumkonzentration, einschließlich Hyperkaliämie, wurden bei der Anwendung von NSAIDs berichtet, sogar bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte auf einen hyporeninämisch-hypoaldosteronischen Zustand zurückgeführt.

Anaphylaktische Reaktionen

Celecoxib wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannte Überempfindlichkeit gegen Celecoxib und bei Patienten mit aspirinsensitivem Asthma in Verbindung gebracht. Celebrex ist ein Sulfonamid, und sowohl NSAR als auch Sulfonamide können bei bestimmten empfindlichen Personen Reaktionen vom allergischen Typ, einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden, hervorrufen.

Suchen Sie Notfallhilfe, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt.

Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit

Eine Teilpopulation von Patienten mit Asthma kann Aspirin-empfindliches Asthma haben, das eine chronische Rhinosinusitis, die durch Nasenpolypen kompliziert wird, einen schweren, möglicherweise tödlichen Bronchospasmus und/oder eine Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs einschließen kann. Da bei solchen aspirinempfindlichen Patienten eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, ist CELEBREX bei Patienten mit dieser Form der Aspirinempfindlichkeit kontraindiziert. Wenn CELEBREX bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirinempfindlichkeit) angewendet wird, sind die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma zu überwachen.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen sind nach der Behandlung mit Celebrex aufgetreten, einschließlich Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP). Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten und können tödlich sein.

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden Hautreaktionen und stellen Sie die Anwendung von CELEBREX beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit ab. CELEBREX ist kontraindiziert bei Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen auf NSAIDs.

Vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus

Celecoxib kann einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich CELEBREX, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester).

Hämatologische Toxizität

Bei NSAID-behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Wirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit CELEBREX behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, sollten Hämoglobin oder Hämatokrit überwacht werden.

In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Anämie 0,6 % mit CELEBREX und 0,4 % mit Placebo. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit CELEBREX erhalten, sollten ihr Hämoglobin oder ihren Hämatokrit überprüfen lassen, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Anämie oder eines Blutverlustes zeigen.

NSAIDs, einschließlich CELEBREX, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Komorbide Erkrankungen wie Gerinnungsstörungen oder die gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), SSRIs und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen.

Maskierung von Entzündungen und Fieber

Die pharmakologische Aktivität von CELEBREX bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann die Nützlichkeit von diagnostischen Zeichen bei der Erkennung von Infektionen vermindern.

Laborüberwachung

Da schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschäden ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit NSAR erhalten, regelmäßig mit einem Blutbild und einem chemischen Profil überwacht werden.

In kontrollierten klinischen Studien trat ein erhöhter BUN-Wert bei Patienten, die CELEBREX erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die Placebo erhielten. Diese Laboranomalie wurde auch bei Patienten beobachtet, die in diesen Studien Vergleichs-NSAIDs erhielten. Die klinische Bedeutung dieser Anomalie ist nicht bekannt.

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

Aufgrund des Risikos einer disseminierten intravasalen Gerinnung bei der Anwendung von CELEBREX bei pädiatrischen Patienten mit systemischer JRA sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer abnormalen Gerinnung oder Blutung überwacht und die Patienten und ihre Betreuer informiert werden, damit sie die Symptome so schnell wie möglich melden.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation (Medication Guide) zu lesen, die jeder Verschreibung beiliegt. Informieren Sie Patienten, Familien oder ihre Betreuer über die folgenden Informationen, bevor Sie eine Therapie mit CELEBREX beginnen und regelmäßig während der laufenden Therapie.

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Raten Sie Patienten, auf die Symptome von kardiovaskulären thrombotischen Ereignissen zu achten, einschließlich Schmerzen in der Brust, Kurzatmigkeit, Schwäche oder undeutliches Sprechen, und jedes dieser Symptome sofort ihrem Arzt zu melden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Beraten Sie Patienten, Symptome von Ulzerationen und Blutungen, einschließlich epigastrischer Schmerzen, Dyspepsie, Meläna und Hämatemesis ihrem Arzt zu melden. Bei gleichzeitiger Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten über das erhöhte Risiko und die Anzeichen und Symptome von Magen-Darm-Blutungen informiert werden.

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome der Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz, Durchfall, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn diese auftreten, weisen Sie die Patienten an, CELEBREX abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Herzinsuffizienz und Ödeme

Raten Sie den Patienten, auf die Symptome einer Herzinsuffizienz, einschließlich Kurzatmigkeit, unerklärliche Gewichtszunahme oder Ödeme, zu achten und ihren medizinischen Betreuer zu kontaktieren, wenn solche Symptome auftreten.

Anaphylaktische Reaktionen

Informieren Sie Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z.B., Atembeschwerden, Anschwellen des Gesichts oder des Rachens).

Schwere Hautreaktionen

Raten Sie den Patienten, CELEBREX sofort abzusetzen, wenn sie irgendeine Art von Hautausschlag entwickeln, und sich so schnell wie möglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Frauenfruchtbarkeit

Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft wünschen, dass NSAR, einschließlich CELEBREX, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können.

Fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen, dass sie die Einnahme von CELEBREX und anderen NSAIDs ab der 30. Schwangerschaftswoche wegen des Risikos eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus vermeiden sollten.

Gleichzeitige Anwendung von NSAIDs vermeiden

Informieren Sie die Patienten, dass die gleichzeitige Anwendung von CELEBREX mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z.B., Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und der geringen oder fehlenden Steigerung der Wirksamkeit nicht empfohlen wird. Weisen Sie Ihre Patienten darauf hin, dass NSAIDs in frei verkäuflichen Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit enthalten sein können.

Verwendung von NSAIDS und niedrig dosiertem Aspirin

Informieren Sie Ihre Patienten, dass sie niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit CELEBREX einnehmen sollen, bis sie mit ihrem medizinischen Betreuer gesprochen haben.

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Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Celecoxib war nicht karzinogen bei Sprague-Dawley-Ratten, die orale Dosen von bis zu 200 mg/kg für männliche und 10 mg/kg für weibliche Tiere erhielten (etwa das 2- bis 4-fache der menschlichen Exposition, gemessen an der AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich) oder bei Mäusen, die orale Dosen von bis zu 25 mg/kg für Männchen und 50 mg/kg für Weibchen (ungefähr gleich der menschlichen Exposition, gemessen an der AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich) über zwei Jahre erhielten.

Mutagenese

Celecoxib war weder mutagen in einem Ames-Test und einem Mutationsassay in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) noch klastogen in einem Chromosomenaberrationsassay in CHO-Zellen und einem In-vivo-Mikronukleustest in Rattenknochenmark.

Beeinträchtigung der Fertilität

Celecoxib hatte bei Ratten bei oralen Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag (etwa das 11-fache der menschlichen Exposition bei 200 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC0-24) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die männliche Fortpflanzungsfunktion. Bei ≥50 mg/kg/Tag (etwa 6-fache menschliche Exposition basierend auf der AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich) kam es zu einem erhöhten Präimplantationsverlust.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Schwangerschaftskategorie D ab 30 Schwangerschaftswochen

Risikozusammenfassung

Die Anwendung von NSAR, einschließlich CELEBREX, während des dritten Trimesters der Schwangerschaft erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus. Die Anwendung von NSAR, einschließlich CELEBREX, sollte bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche vermieden werden.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu CELEBREX bei schwangeren Frauen. Daten aus Beobachtungsstudien bezüglich möglicher embryofetaler Risiken der Anwendung von NSAR bei Frauen im ersten oder zweiten Trimester der Schwangerschaft sind nicht schlüssig. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden bei Ratten, denen Celecoxib täglich während des Zeitraums der Organogenese in oralen Dosen verabreicht wurde, die etwa dem 6-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 200 mg zweimal täglich entsprachen, embryofetale Todesfälle und eine Zunahme von Zwerchfellhernien beobachtet. Darüber hinaus wurden strukturelle Anomalien (z. B. Septumdefekte, verschmolzene Rippen, verschmolzene Sternebrae und missgebildete Sternebrae) bei Kaninchen beobachtet, die während des Zeitraums der Organogenese täglich orale Dosen von Celecoxib in Höhe des etwa 2-fachen der MRHD erhielten. Basierend auf tierexperimentellen Daten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der endometrialen Gefäßpermeabilität, der Blastozysteneinpflanzung und der Dezidualisierung spielen. In Tierstudien führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthese-Hemmern wie Celecoxib zu einem erhöhten Prä- und Postimplantationsverlust.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere ungünstige Ergebnisse. In der allgemeinen US-Bevölkerung haben alle klinisch anerkannten Schwangerschaften, unabhängig von der Medikamentenexposition, eine Hintergrundrate von 2 % bis 4 % für schwere Missbildungen und 15 % bis 20 % für Schwangerschaftsverlust.

Klinische Erwägungen

Labor oder Entbindung

Es gibt keine Studien über die Auswirkungen von CELEBREX während der Wehen oder der Entbindung. In tierexperimentellen Studien hemmen NSAIDs, einschließlich Celecoxib, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Häufigkeit von Totgeburten.

Daten

Daten zum Menschen

Die verfügbaren Daten belegen nicht das Vorhandensein oder Fehlen einer Entwicklungstoxizität im Zusammenhang mit der Anwendung von Celebrex.

Daten vom Tier

Celecoxib verursachte bei oralen Dosen ≥150 mg/kg/Tag (etwa das 2-fache der menschlichen Exposition bei 200 mg zweimal täglich, gemessen an der AUC0-24) eine erhöhte Inzidenz von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und fetalen Veränderungen, wie z. B. verwachsene Rippen, verwachsene Sternebrae und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der Organogenese behandelt wurden. Eine dosisabhängige Zunahme von Zwerchfellhernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der gesamten Organogenese Celecoxib in oralen Dosen ≥30 mg/kg/Tag (etwa das 6-fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich bei RA) verabreicht wurde. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen Embryonalentwicklung zu Präimplantations- und Postimplantationsverlusten bei oralen Dosen ≥50 mg/kg/Tag (etwa das 6-fache der Exposition beim Menschen, gemessen an der AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich für RA).

Celecoxib erzeugte bei oralen Dosen bis zu 100 mg/kg bei Ratten (etwa das 7-fache der Exposition beim Menschen, gemessen an der AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich) keine Hinweise auf verzögerte Wehen oder Geburten. Die Auswirkungen von CELEBREX auf Wehen und Geburt bei schwangeren Frauen sind nicht bekannt.

Stillzeit

Risiko-Zusammenfassung

Begrenzte Daten aus 3 veröffentlichten Berichten, die insgesamt 12 stillende Frauen einschlossen, zeigten geringe Konzentrationen von CELEBREX in der Muttermilch. Die berechnete durchschnittliche tägliche Säuglingsdosis betrug 10 bis 40 mcg/kg/Tag, weniger als 1 % der gewichtsbezogenen therapeutischen Dosis für ein zweijähriges Kind. In einem Bericht über zwei gestillte Säuglinge im Alter von 17 und 22 Monaten traten keine unerwünschten Ereignisse auf. Bei der Verabreichung von CELEBREX an eine stillende Frau sollte Vorsicht walten gelassen werden. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an CELEBREX und möglichen unerwünschten Wirkungen auf den gestillten Säugling durch CELEBREX oder durch die mütterliche Grunderkrankung berücksichtigt werden.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Unfruchtbarkeit

Frauen

Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Anwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAIDs, einschließlich CELEBREX, die Ruptur der Ovarialfollikel verzögern oder verhindern, was bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Veröffentlichte tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandin-Synthese-Hemmern das Potenzial hat, die Prostaglandin-vermittelte Follikelruptur, die für die Ovulation erforderlich ist, zu stören. Kleine Studien bei Frauen, die mit NSAIDs behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt. Erwägen Sie das Absetzen von NSAIDs, einschließlich CELEBREX, bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder bei denen eine Untersuchung auf Unfruchtbarkeit durchgeführt wird.

Pädiatrische Anwendung

CELEBREX ist zugelassen zur Linderung der Anzeichen und Symptome der juvenilen rheumatoiden Arthritis bei Patienten ab 2 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern nicht über sechs Monate hinaus untersucht. Die langfristige kardiovaskuläre Toxizität bei Kindern, die mit CELEBREX behandelt wurden, wurde nicht untersucht, und es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko ähnlich ist wie bei Erwachsenen, die mit CELEBREX oder anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs behandelt wurden.

Die Anwendung von Celecoxib bei Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit pauciartikulärem oder polyartikulärem Verlauf der JRA oder bei Patienten mit systemisch einsetzender JRA wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit mit einer 12-wöchigen Open-Label-Erweiterung untersucht.

Celecoxib wurde nicht bei Patienten unter 2 Jahren, bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg und bei Patienten mit aktiven systemischen Merkmalen untersucht. Patienten mit systemisch einsetzender JRA (ohne aktive systemische Merkmale) scheinen ein Risiko für die Entwicklung von abnormalen Gerinnungs-Labortests zu haben. Bei einigen Patienten mit systemischer JRA waren sowohl Celecoxib als auch Naproxen mit einer leichten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT), aber nicht der Prothrombinzeit (PT) verbunden. Wenn NSAR, einschließlich Celecoxib, bei Patienten mit systemisch einsetzender JRA angewendet werden, müssen die Patienten wegen des Risikos einer disseminierten intravasalen Gerinnung auf Anzeichen und Symptome einer abnormalen Gerinnung oder Blutung überwacht werden. Patienten mit systemischer JRA sollten auf die Entwicklung abnormaler Gerinnungstests überwacht werden.

Alternative Therapien zur Behandlung von JRA sollten bei pädiatrischen Patienten, die als CYP2C9-arme Metabolisierer identifiziert wurden, in Betracht gezogen werden.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwere kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, sollte mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen und die Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Von der Gesamtzahl der Patienten, die CELEBREX in den klinischen Studien vor der Zulassung erhielten, waren mehr als 3.300 65-74 Jahre alt, während etwa 1.300 weitere Patienten 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. In klinischen Studien, in denen die Nierenfunktion, gemessen an GFR, BUN und Kreatinin, und die Thrombozytenfunktion, gemessen an Blutungszeit und Thrombozytenaggregation, verglichen wurden, gab es keine Unterschiede zwischen älteren und jungen Probanden.

Wie bei anderen NSAR, einschließlich solcher, die selektiv COX-2 hemmen, gab es jedoch nach der Markteinführung mehr Spontanberichte über tödliche gastrointestinale Ereignisse und akutes Nierenversagen bei älteren als bei jüngeren Patienten.

Leberfunktionsstörung

Die empfohlene Tagesdosis von CELEBREX Kapseln sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 50 % reduziert werden. Die Anwendung von CELEBREX bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

CELEBREX wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Schwache Metabolisierer von CYP2C9-Substraten

Bei Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind (d. h., CYP2C9*3/*3), basierend auf dem Genotyp oder der Vorgeschichte/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten (wie Warfarin, Phenytoin), sollte CELEBREX mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis verabreicht werden. Bei JRA-Patienten, die als CYP2C9-Metabolisierer identifiziert wurden, sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.