Charakteristika und Muster der Metastasierung von Chordomen

Abstract

Das Chordom ist ein seltener, langsam wachsender bösartiger Tumor, der aus notochordalen Resten entsteht. In einer retrospektiven Untersuchung von Patientenakten an zwei großen Referenzzentren wurden Inzidenz, Lokalisation und prognostische Faktoren der Metastasierung von Chordomen untersucht. 219 Patienten mit Chordom (1962-2009) wurden identifiziert. 39 Patienten (17,8 %) entwickelten eine metastatische Erkrankung, am häufigsten in die Lunge (>50 %). Die mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 130,4 Monate für Patienten, die eine metastasierte Erkrankung entwickelten, und 159,3 Monate für diejenigen, die keine entwickelten (). Eine metastasierte Erkrankung war am häufigsten bei den jüngsten Patienten (), und sie war 2,5 mal häufiger bei Patienten mit Lokalrezidiv (26,3%) als bei denen ohne (10,8%) (). Das Überleben der Patienten mit metastasierter Erkrankung war sehr unterschiedlich und hing sowohl von der Lokalisation des Primärtumors als auch vom Ort der Metastasierung ab. Die Metastasierung in den distalen Knochen entwickelte sich am schnellsten und hatte die schlechteste Prognose.

1. Einleitung

Das Chordom ist ein seltener, langsam wachsender, bösartiger Tumor, der aus notochordalen Resten entsteht. Das Chordom macht 1-4% der primären Knochentumoren aus und hat eine geschätzte Inzidenz von 8/10.000.000/Jahr . Das Chordom tritt hauptsächlich im fünften und sechsten Lebensjahrzehnt auf und betrifft häufiger Männer (2 : 1), wobei die Demographie je nach Lokalisation variieren kann. Aufgrund der langsamen Wachstumsrate und der unspezifischen Präsentation wird die Diagnose im Durchschnitt erst nach 1,5 Jahren gestellt, was zu einer fortgeschrittenen Erkrankung führt, wenn die Behandlung eingeleitet wird. Trotz der langsamen Progression haben Patienten mit Chordom eine schlechte Prognose, wahrscheinlich aufgrund der Tumorlokalisation und der Neigung zu Lokalrezidiven (68 %), was zu einer verminderten 5-Jahres- (67 %) und 10-Jahres-Überlebensrate (40 %) führt.

Seit seiner Beschreibung vor 150 Jahren wurden nur relativ wenige klinische Daten zum Chordom gesammelt. Die wenigen Studien, die eine metastatische Erkrankung beim Chordom beschreiben, geben eine geschätzte Häufigkeit der Metastasierung von 3 bis 48 % an und legen nahe, dass das Vorhandensein von Metastasen das Risiko eines tumorbedingten Todes erhöht. Die Metastasierung ist relativ selten, wobei die Lunge die häufigste Lokalisation darstellt. Metastasen in Leber, Knochen, Lymphknoten, Haut, subkutanem Gewebe, Muskeln, Bauchfell, Herz, Pleura, Milz, Niere, Blase, Bauchspeicheldrüse und Gehirn wurden ebenfalls beschrieben. Zu den Faktoren, die eine Metastasierung vorhersagen können, gehören ein lokales Rezidiv, eine große Tumorgröße, unzureichende chirurgische Ränder, Nekrosen, eine lange klinische Dauer und eine Exposition gegenüber hochdosierter Strahlung. In einer aktuellen Studie wurde jedoch kein signifikanter Unterschied in der Metastasierungswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation oder Strahlentherapie festgestellt. Frühere Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Lage des Primärtumors und dem Risiko einer metastatischen Erkrankung hin, obwohl die Stärke dieser Korrelation ungewiss ist, da diese Berichte widersprüchliche Daten und relativ wenige Patienten enthalten. Um die Muster der Metastasierung von Chordomen besser zu verstehen, haben wir eine retrospektive Untersuchung von 219 Patienten mit primärem Chordom durchgeführt, von denen 39 eine metastasierte Erkrankung entwickelten.

2.Methoden

2.1. Sammlung von Patientendaten

Eine retrospektive Überprüfung aller Fälle von Chordomen, die zwischen November 1962 und Oktober 2009 an zwei großen US-Zentren, dem Mass General Hospital, Boston, MA, und der University of Miami, Miami, FL, diagnostiziert wurden, wurde durchgeführt. Die Patientencharakteristika wurden erfasst und Krankenblätter, Röntgenbilder und histologische Präparate wurden auf die Lokalisation von primären und metastatischen Läsionen untersucht. Knochenscans, MRT, Röntgenaufnahmen der Brust und/oder CT-Scans wurden ebenfalls untersucht. Folgende Daten wurden erhoben bzw. definiert: Patientenalter, Geschlecht, Ort des Primärtumors, Lokalrezidiv, Metastasierung, Ort der primären Metastasierung, Vorhandensein von multiplen Metastasen, Ort der sekundären Metastasierung und Überleben. Aufgrund der seltenen Inzidenz des Chordoms und des Mangels an publizierten groß angelegten retrospektiven Studien konzentrierten wir uns nur auf die prognostischen Faktoren der Erkrankung und bezogen die Auswirkungen der Behandlung oder die Todesursache der Patienten nicht mit ein.

Für die Analyse wurden Häufigkeiten und deskriptive Statistiken erhoben; kategorische Variablen wurden gegebenenfalls mit Hilfe von Chi-Quadrat- und Fisher’s-Exact-Tests untersucht. Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit Log-Rank-Analyse wurden für das Überleben, die Zeit vom Beginn der Erkrankung bis zur Metastasierung und die Zeit von der Metastasierung bis zum Tod erstellt. Das Überleben wurde als Zeit von der Diagnose bis zum Todesdatum definiert. Patienten, die nach dem Stichtag der Studie überlebten, wurden zensiert. Es gab genügend Daten, um 219 Patienten zu analysieren, jedoch konnten nur 177 Fälle von primären Chordomen für die Überlebensanalyse verwendet werden (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2(a)). Von der Analyse ausgeschlossen wurden Personen, von denen bekannt war, dass sie verstorben waren, für die aber kein Todesdatum definiert werden konnte, und solche, die zur Nachbeobachtung verloren gingen und deren Status (lebend oder verstorben) unbekannt war. Von den Analysen, die sich auf die Lokalisation des Primärtumors beziehen, wurden Personen mit unbekannten, multiplen oder atypischen Lokalisationen ausgeschlossen (siehe Abbildung 2 und Tabelle 5(a)). Zensierte Beobachtungen und Datenpunkte werden in den Überlebenskurven als vertikale Hashmarks dargestellt. Diese Studie wurde von den institutionellen Prüfgremien der jeweiligen Institutionen genehmigt: UM/JMH IRB 20100483 und MGH IRB 2003-P-000987/5.

Abbildung 1

Überlebensverteilung stratifiziert nach Vorliegen einer metastasierten Erkrankung. Rauten stellen zensierte Datenpunkte dar.

Abbildung 2

Überlebensverteilung stratifiziert nach primärer Tumorlage. Rauten stellen zensierte Datenpunkte dar.

3. Ergebnisse

3.1. Patientenpopulation und Krankheitspräsentation

219 Patienten mit Chordom stellten sich in einem Zeitraum von 46 Jahren in den Orthopädischen Abteilungen zweier großer Referenzzentren vor (Tabelle 1). Es waren 137 (63 %) Männer und 81 (37 %) Frauen. Das Alter bei der Diagnose wurde in Quartile eingeteilt, wobei die meisten Personen im dritten Quartil lagen (medianes Alter bei der Diagnose 57 Jahre, Bereich: 3-88 Jahre). Die häufigste Präsentationsstelle war sakral (60,7%). Einige wenige Primärtumore wurden in der Klivus/Schädelbasis dokumentiert (1,8%), und die übrigen wurden in der mobilen Wirbelsäule beobachtet (34,7%), die sich weiter in lumbal (17,4%), zervikal (10,0%) und thorakal (7,3%) unterteilt.

Die Lokalisation des Chordoms bei Erstvorstellung zeigte eine Abhängigkeit vom Alter der Patienten (). Die jüngsten Patienten (Q1: 3-24 Jahre) hatten tendenziell atypische Primärtumorlokalisationen, wobei Chordome an der Halswirbelsäule (50%, ) häufiger auftraten als am Kreuzbein (37,5%, ) und am Klivus (12,5%, ). Die verbleibenden Altersquartile (Q2-Q4: >25 Jahre alt) hatten häufiger eine Beteiligung in der typischen/klassischen Sakrokoccygealregion (62,5-64,4%) als in der Lendenwirbelsäule (12,5-21,4%), Halswirbelsäule (6,7-14,6%), Brustwirbelsäule (7,1-8,9%) und Klivus (0,9-2,2%). Patienten mit dem jüngsten Präsentationsalter (Q1) waren häufiger weiblich (56% F : 44% M) im Vergleich zu den älteren Quartilen Q2-Q4, in denen die Männer überwogen (Q2-Q4 = 27-38% F : 60-73% M). Außerdem waren Patienten mit Primärtumoren der Halswirbelsäule ebenfalls häufiger weiblich (54,4% F : 45,5% M). Clivale Chordome traten bei beiden Geschlechtern gleichermaßen auf, wobei sakrale, thorakale und lumbale Chordome häufiger bei Männern auftraten (64,4-68,8% M : 31,3-35,6% F).

3.2. Gesamtüberleben

Das mediane Gesamtüberleben betrug 140,5 Monate (95% CI 115,7-165,3) (Tabelle 2(c)). Die Überlebensdauer unterschied sich je nach Lokalisation des Tumors; Personen mit Primärtumoren der Hals- und Brustwirbelsäule hatten mit 74,7 bzw. 76,8 Monaten die kürzeste mediane Überlebenszeit. Diejenigen mit Primärtumoren der Lendenwirbelsäule hatten eine mediane Überlebenszeit von 126,7 Monaten, während diejenigen mit Primärtumoren des Kreuzbeins mit 159,3 Monaten die längste mediane Überlebenszeit aufwiesen.

Während sich das mediane Überleben nicht allein aufgrund des Vorhandenseins eines lokalen Krankheitsrezidivs unterschied, war das mediane Überleben bei Patienten mit metastasierter Erkrankung (Tabelle 2(a)) signifikant () (Tabelle 2(b)) niedriger (130,4 Monate ) als bei Patienten ohne metastasierte Erkrankung (159,3 Monate ) (Abbildung 1, Tabelle 2(c)).

3.3. Metastasierung

Von den 39 (17,8%) Patienten, die eine metastasierte Erkrankung entwickelten, war die Lunge am häufigsten betroffen (53,8%). Andere Orte der primären Metastasierung waren distale Knochen (20,5 %), Weichgewebe (15,4 %) und Leber (7,7 %) (Tabelle 3). Eine metastatische Erkrankung war am häufigsten bei den jüngsten Patienten (Q1 44%, Q2 16%, Q3 20% und Q4 9%) () und 2,5 mal häufiger bei Patienten mit Lokalrezidiv (26,3%) als ohne (10,8%) (). Tumoren, die in der Halswirbelsäule auftraten, wurden selten metastasiert (1 von 22), während Tumoren in der übrigen beweglichen Wirbelsäule Metastasierungsraten zwischen 17 und 32 % aufwiesen (Tabelle 4). Im Verlauf ihrer Erkrankung entwickelten 99 Patienten (45,2 %) eine lokal rezidivierende Erkrankung (Tabelle 1), wobei das lumbale Chordom die höchste Rezidivrate aufwies. Wenn die Krankheit zuerst lokal rezidivierte, brauchten diese Läsionen länger, um zu metastasieren (67,2 Monate versus 20,5 Monate) () und schritten von der Diagnose der Metastasierung bis zum Tod langsamer voran (22,1 Monate) als eine Krankheit, die direkt metastasiert war (4,5 Monate).

Die Zeit vom Auftreten bis zur Metastasierung unterschied sich signifikant, abhängig von der Lokalisation der Präsentation (). Die kürzeste Zeit vom Auftreten bis zur Metastasierung wurde bei Patienten mit Primärtumoren an der Halswirbelsäule gefunden (16,0 Monate). Die Zeit bis zur Metastasierung von Primärtumoren in der Brustwirbelsäule, der Lendenwirbelsäule und dem Kreuzbein betrug 22,0 Monate, 49,2 Monate bzw. 58,3 Monate. Die längste Zeit bis zur Metastasierung betrug 120,1 Monate, die bei einem Patienten mit einem primären klivalen Chordom beobachtet wurde.

3.4. Überleben bei Patienten mit metastasierter Erkrankung

Bei Patienten mit Metastasen (Tabelle 5(a)) unterschied sich das Überleben je nach Lokalisation des Primärtumors () (Tabelle 5(b)). Patienten mit metastasierten Tumoren, die von der Halswirbelsäule ausgingen, hatten das kürzeste mediane Überleben (20,4 Monate), gefolgt von Tumoren der Brustwirbelsäule (70,1 Monate), der Lendenwirbelsäule (104,9 Monate) und des Kreuzbeins (130,4 Monate) (Abbildung 2, Tabelle 5(c)).

Das Überleben unterschied sich signifikant nach dem Ort der Metastasierung () (Tabellen 6(a) und 6(b)). Tumoren, die zuerst in den Knochen metastasierten, hatten mit 46 Monaten das kürzeste mediane Überleben, gefolgt von der Leber mit 72 Monaten (Tabelle 6(c)). Orte der Primärmetastasierung mit dem längsten medianen Überleben waren Lunge und Weichgewebe mit 130 bzw. 132 Monaten (Abbildung 3, Tabelle 6(c)).

4. Diskussion

4.1. Krankheitspräsentation

In Übereinstimmung mit früheren Studien sind Individuen, die sich mit dem typischen sakrokozygealen Chordom präsentieren, tendenziell Männer im 6. und 7. Lebensjahrzehnt, mit einer relativ guten Prognose. Unsere Daten zeigen, ebenfalls in Übereinstimmung mit früheren Studien, dass Patienten, die älter als 25 Jahre sind, eher männlich sind und ein Chordom in der Sakral-, Brust- oder Lendenwirbelsäule aufweisen. In der Literatur wird auch eine jüngere, atypische Population von Chordom-Patienten mit kranialen Primären beschrieben, aber unsere Daten deuten darauf hin, dass diese atypische, junge, weiblich dominierte Gruppe (unter 25 Jahren) eine Prädisposition für aggressive Chordome der Halswirbelsäule hat. Und obwohl diese atypische Patientengruppe weniger als 5% der Chordom-Population ausmacht, hat die zervikale Chordom-Präsentation die niedrigste Überlebenszeit von 74,7 Monaten. In Übereinstimmung mit früheren Studien reproduzieren unsere Daten also zwei unterschiedliche Gruppen: (1) eine atypische Gruppe von jungen weiblichen Patienten, die überwiegend eine aggressivere Form des zervikalen Chordoms aufweisen, und (2) eine häufigere, typische Gruppe, die sich überwiegend aus älteren männlichen Patienten mit sakralen, thorakalen und lumbalen Tumoren zusammensetzt. Aus unseren Daten geht nicht hervor, ob die relativ schlechte Prognose der atypischen weiblichen zervikalen Chordome auf aggressivere inhärente Tumoreigenschaften oder auf die anatomischen Einschränkungen bei chirurgischen Eingriffen an der Halswirbelsäule zurückzuführen ist.

4.2. Vorhersage der Metastasierung

In Übereinstimmung mit früherer Literatur hatte fast die Hälfte der Personen in der vorliegenden Studie ein lokales Rezidiv im Verlauf ihrer Erkrankung. Wie in der Literatur fanden wir eine signifikante Korrelation zwischen dem Vorhandensein eines Lokalrezidivs und der anschließenden Entwicklung von Metastasen. Interessanterweise war im Gegensatz zu dieser allgemeinen Regel das lumbale Chordom zwar häufig rezidivierend, aber es gab relativ wenig metastatische Erkrankungen, die von dieser Stelle ausgingen. Die starke Korrelation zwischen Lokalrezidiv und anschließender Metastasierung unterstreicht die Bedeutung der lokalen Tumorkontrolle, da unsere Daten darauf hindeuten, dass Chordome bei unkontrolliertem Wachstum an der Primärstelle ein metastatisches Potenzial erwerben können.

4.3. Muster der metastatischen Erkrankung und Prognose

Es gibt in der Chordom-Literatur nur wenige Daten, die die erwartete Zeit bis zur Metastasierung beschreiben. Eine Studie befasste sich mit diesem Thema und berichtete über Zeiten bis zur Metastasierung, die von 0,2 bis 13,3 Jahren reichten. In unserer großen Kohorte betrug die mediane Zeit von der Erstdiagnose bis zur Metastasierung 4,8 Jahre (58,3 Monate), wobei die meisten Patienten zwischen 2,9 und 6,7 Jahren Metastasen entwickelten. Nachdem eine metastatische Erkrankung diagnostiziert wurde, zeigen unsere Daten, dass das Überleben sehr variabel ist und sowohl von der Lage des Primärtumors als auch von der Stelle der Metastasierung abhängt, mit einem Median von 1,7 Jahren zwischen der Diagnose der metastatischen Erkrankung und dem Tod des Patienten, ähnlich wie in einer Studie von Bergh et. al. Die Metastasierung in den distalen Knochen entwickelte sich am schnellsten und hatte die schlechteste Prognose.

Obwohl zunächst umstritten, wird in der neueren Literatur die Lunge als häufigster Ort der Chordom-Metastasierung identifiziert. In unseren Daten machen Lungenmetastasen mehr als 50 % aller metastatischen Erkrankungen aus. Damit sind Lungenmetastasen etwa dreimal so häufig wie Knochen- und Weichteilmetastasen, die die zweit- und dritthäufigsten Orte der metastatischen Erkrankung sind. Und interessanterweise entstehen Metastasen in Knochen und Weichteilen fast immer aus einem lokal rezidivierenden Chordom. Im Gegensatz dazu war die Metastasierung in die Lunge nur in der Hälfte der Fälle mit einem vorherigen Lokalrezidiv assoziiert.

5. Schlussfolgerung

Unsere große retrospektive Studie fasste Daten aus zwei großen Krebszentren zusammen, um die Häufigkeit, den Ort und die prognostischen Faktoren von Metastasen bei Patienten mit primärem Chordom zu charakterisieren. Die Lunge ist der bevorzugte Ort der Metastasierung (>50%). Eine metastatische Erkrankung trat am häufigsten bei den jüngsten Patienten auf (<25 Jahre alt) (), und sie war 2,5 mal häufiger bei Patienten mit Lokalrezidiv (26,3 %) als bei denen ohne (10,8 %) (). Das Überleben der Patienten mit metastasierter Erkrankung war sehr unterschiedlich und hing sowohl von der Lokalisation des Tumorprimärchordoms als auch von der Stelle der Metastasierung ab. Aber insgesamt ist die metastatische Erkrankung ein schlechter Prognostiker. Das mediane Überleben ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose beträgt 130,4 Monate für Patienten, die eine metastatische Erkrankung entwickelten, und 159,3 Monate für diejenigen, die keine entwickelten (). Die Metastasierung in den distalen Knochen entwickelte sich am schnellsten und hatte die schlechteste Prognose.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.

Beitrag der Autoren

Victoria A. Young und Kevin M. Curtis haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.

Danksagungen

Die Kosten für die Veröffentlichung wurden von einem National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) der National Institutes of Health-Postdoctoral Fellowship (F32) zur Verfügung gestellt; Award no. 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis).