Religiöse Überzeugungen. Die Religion der Ureinwohner war zootheistisch und wurde von einem tiefen Glauben an übernatürliche Kräfte geleitet, die den Menschen mit allen anderen Lebewesen verbanden. Das Böse wurde als das Ergebnis einer Disharmonie mit der Natur verstanden. Jahrhunderts gelang es christlichen Missionaren, den religiösen Glauben der Ureinwohner in den Untergrund zu treiben, und heute überwiegt unter den christlichen Cherokee in Oklahoma und North Carolina die baptistische Konfession. Die Existenz eines höchsten Wesens in der Religion der Eingeborenen ist nicht klar; es gab jedoch zahlreiche tierische, elementare, persönliche und unbelebte Geister. Man glaubte, dass diese Geister die Welt erschaffen haben und in sieben aufeinanderfolgenden Ebenen des Himmels, auf der Erde und im Wasser wohnen, wo sie verweilen, bis die Ausübung ihrer Kräfte richtig erbeten wird.
Religiöse Praktiker. In der Zeit der Ureinwohner erhielten die Priester keine besonderen materiellen Zuwendungen, obwohl sie durch ihre Rolle als Wahrsager und Heiler erheblichen Einfluss ausübten. Im neunzehnten Jahrhundert waren christliche Cherokee-Pastoren ein wichtiger Faktor im Bekehrungsprozess.
Zeremonien. Der zeremonielle Zyklus der Eingeborenen bestand aus einer Reihe von sechs Festen, von denen die letzten drei in rascher Folge im Herbst abgehalten wurden, gleichzeitig mit wichtigen Sitzungen der Stadträte. Das Sühnefest, das zehn Tage nach dem ersten Neumond des Herbstes und dem Großen Neumondfest abgehalten wurde, war das wichtigste und diente der rituellen Beseitigung von Missgunst unter den Dorfbewohnern und der Förderung der lokalen Einheit. Die sechs Feste wurden in ein einziges Grünes Maisfest zusammengelegt.
Künste. Gesang war ein wichtiger Teil des zeremoniellen Lebens der Aborigines und der Nachkontaktzeit. Für religiöse und andere Zwecke werden Texte in Cherokee gesungen, aber die Melodien und die Art der Harmonisierung sind aus nicht-einheimischen Quellen abgeleitet.
Medizin. In der Kultur der Ureinwohner wurde Krankheit als Produkt spiritueller Bösartigkeit verstanden, die durch die Verletzung von Tabus hervorgerufen wurde. Die Heilungstechniken bestanden aus Kräutermedizin, rituellen Reinigungen und der Heranziehung von Geisterhelfern, um die bösen Kräfte zu vertreiben. Heute ist die westliche klinische Medizin der Behandlungsansatz, obwohl es noch immer einheimische Beschwörer gibt.
Tod und Leben nach dem Tod. Der Glaube der Ureinwohner schrieb den Tod, ebenso wie Krankheiten, bösen Geistern und Hexen zu. Der Tod wurde gefürchtet und damit auch die bösen Geister, die mit dem Tod verbunden waren. Es gab auch den Glauben an ein Jenseits oder eine „Nachtwelt“, in die die Geister oder Seelen der Verstorbenen gehen wollten. Eine erfolgreiche Reise in die Nachtwelt hing jedoch von den eigenen Handlungen im irdischen Leben ab. Beerdigungszeremonien hatten große religiöse Bedeutung, und bei den östlichen Cherokee ist die Beerdigung das wichtigste Ritual des Lebenszyklus.