Dendritische Zellen (DCs), benannt nach ihrer sondierenden, „baumartigen“ oder dendritischen Form, sind für die Initiierung adaptiver Immunantworten verantwortlich und fungieren somit als „Wächter“ des Immunsystems. Paul Langerhans beschrieb DCs erstmals 1868 in der menschlichen Haut, hielt sie aber für Nervenzellen der Haut. DCs sind aus dem Knochenmark stammende Leukozyten und sind der potenteste Typ von Antigen-präsentierenden Zellen. Sie können auch in vitro aus BM und Blut vermehrt werden, indem verschiedene Kombinationen von Wachstumsfaktoren, wie Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Flt3-Ligand, verwendet werden. DCs sind darauf spezialisiert, Antigene aufzunehmen und zu verarbeiten, indem sie Proteine in Peptide umwandeln, die auf Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) präsentiert und von T-Zellen erkannt werden. DCs sind heterogen, z.B. myeloide und plasmazytoide DCs; obwohl alle DCs zur Antigenaufnahme, -verarbeitung und -präsentation an naive T-Zellen fähig sind, haben die DC-Subtypen unterschiedliche Marker und unterscheiden sich in ihrer Lokalisation, ihren Migrationswegen, ihrer detaillierten immunologischen Funktion und ihrer Abhängigkeit von Infektionen oder Entzündungsreizen für ihre Entstehung. Während der Entwicklung einer adaptiven Immunantwort spielen der Phänotyp und die Funktion der DCs eine äußerst wichtige Rolle bei der Initiierung von Toleranz, Gedächtnis und der polarisierten T-Helfer 1 (Th1), Th2 und Th17-Differenzierung.
DCs als Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunität
Da DCs über zahlreiche zytoplasmatische Prozesse verfügen, haben sie eine große Oberfläche, die einen engen Kontakt mit einer großen Anzahl von umgebenden Zellen, z.B. T-Zellen, natürlichen Killerzellen, Neutrophilen, Epithelzellen etc. Experimentell wird z. B. nur ein reifer DC (mDC) benötigt, um 100-3000 T-Zellen zu stimulieren. DC-Vorläufer wandern vom BM durch den Blutstrom in fast jedes nicht-lymphoide Gewebe, wo sie sich in einem unreifen Zustand (iDC) aufhalten und kontinuierlich ihre Umgebung durch Endozytose, Makropinozytose und Phagozytose absuchen. Sie können ihre Prozesse durch die tight junctions der Epithelien ausdehnen, um die Aufnahme von Antigenen zu erhöhen, auch wenn keine offensichtliche Infektion/Entzündung vorliegt. Während einer Pathogeninvasion erkennen residente iDCs Eindringlinge über Mustererkennungsrezeptoren (z. B. TLRs), fangen Antigene ein und verlassen das Gewebe schnell. Sie krabbeln durch die Zellen, durchqueren das Endothel der Lymphgefäße und wandern als Reaktion auf eine Reihe von Chemokinen wie CCL19 und CCL21 zu den drainierenden Lymphknoten (LN). Während ihrer Wanderung aus den peripheren Geweben durchlaufen DCs eine phänotypische und funktionelle Reifung. Vor allem hören sie auf, Antigene aufzunehmen, während sie die Expression von co-stimulatorischen Molekülen wie CD80 und CD86 und dem Chemokinrezeptor CCR7 hochregulieren und pro-inflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-12 sezernieren. Nach Erreichen des subkapsulären Sinus der LN wandern die DCs in die T-Zell-Zonen. Hier sind die interdigitierenden DCs aktiv an der Präsentation von Antigenen für T-Zellen beteiligt.
Abbildung 1. Morphologie der dendritischen Zellen: Links: LPS-gereifte murine BM-abgeleitete DCs. Rechts: Isolierte CD11c+ und MHCII+ DCs aus der Lunge von Mäusen.
DC-Immuntherapie
Die Nutzung der immunregulatorischen Fähigkeiten von DCs ist vielversprechend für die Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen und die Prävention von Transplantatabstoßung. Die Manipulation von DCs könnte sie zum effektivsten Adjuvans machen, um die Immunabwehr des Wirts zu stärken. Im Falle von Krebs hat sich gezeigt, dass Tumore DCs unterdrücken, indem sie entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 absondern und so die lokalen DCs darauf konditionieren, suppressive T-Zellen zu bilden. Um diese Mechanismen zu unterlaufen, könnten DCs ex vivo generiert, mit Tumorantigenen beladen und re-injiziert werden, um die Immunität des Wirts gegen die Tumorzellen zu verstärken. Auf diese Weise erzeugte DC-Vakzine sind in der Regel sicher mit minimalen Nebenwirkungen und haben sich als machbar und bei einigen Patienten als wirksam erwiesen. Andere Strategien, die DCs bei verschiedenen Erkrankungen nutzen, sind ebenfalls beschrieben worden und werden in klinischen Studien untersucht.