Die Dopamin-Hypothese der Schizophrenie – Fortschritte in Neurobiologie und klinischer Anwendung

DOPAMIN PRODUKTION UND METABOLISMUS

Dopamin wird aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Tyrosin wird durch das Enzym Tyrosinhydroxylase in DOPA umgewandelt.

DOPA wird durch das Enzym DOPA-Decarboxylase (DOPADC) in Dopamin (DA) umgewandelt.

Dieses Dopamin wird über den vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) in synaptische Vesikel verpackt und bis zur Freisetzung in der Synapse gespeichert.

Dopaminrezeptoren:

Wenn Dopamin bei der Neurotransmission freigesetzt wird, wirkt es auf 5 Typen von postsynaptischen Rezeptoren (D1-D5).

Ein negativer Rückkopplungsmechanismus besteht über den präsynaptischen D2-Rezeptor, der die Dopaminfreisetzung aus dem präsynaptischen Neuron reguliert.

Dopaminabbau

Überschüssiges Dopamin wird ebenfalls durch den Dopamintransporter (DAT) aus der Synapse „aufgewischt“ und über VMAT2 in den Vesikeln gespeichert.

Dopamin wird durch Monoaminoxidase A (MAO-A), MAO-B und Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut.

Lernpunkte:

1. Tyrosinhydroxylase ist der ratenlimitierende Schritt bei der Dopaminproduktion. Ihre Expression ist in der Substantia nigra von Schizophrenie-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht.
2. Carbidopa ist ein peripherer DOPA-Decarboxylase-Hemmer, der zusammen mit Levodopa verabreicht wird. Carbidopa verhindert die Umwandlung von Levodopa in Dopamin in der Peripherie, so dass mehr Levodopa die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, um für seine therapeutische Wirkung in Dopamin umgewandelt zu werden.
3. Methamphetamin erhöht das extrazelluläre Dopamin, indem es am vesikulären Monoamintransporter-2 (VMAT2) interagiert, um die Dopaminaufnahme zu hemmen und die Dopaminfreisetzung aus synaptischen Vesikeln zu fördern, wodurch das zytosolische Dopamin erhöht wird, das für den Rücktransport durch den Dopamintransporter (DAT) zur Verfügung steht.
4. Valbenazin, ein hochselektiver VMAT2-Inhibitor, wurde von der FDA für die Behandlung der Spätdyskinesie zugelassen.
5. Es gibt überzeugende Belege dafür, dass eine präsynaptische Dopamin-Dysfunktion zu einer erhöhten Verfügbarkeit und Freisetzung von Dopamin führt, was nachweislich mit Prodromalsymptomen der Schizophrenie assoziiert ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Dopamin-Synthesekapazität mit dem Auftreten schwerer psychotischer Symptome stetig zunimmt.
6. Die dopaminerge Übertragung im präfrontalen Kortex wird hauptsächlich durch D1-Rezeptoren vermittelt, und eine D1-Dysfunktion wurde mit kognitiven Beeinträchtigungen und negativen Symptomen der Schizophrenie in Verbindung gebracht.

Die 4 DOPAMIN-WEGEN IM GEHIRN

1.Der mesolimbische Pfad

• Der Pfad projiziert vom ventralen tegmentalen Areal (VTA) zum Nucleus accumbens im limbischen System.
• Hyperaktivität von Dopamin im mesolimbischen Pfad vermittelt positive psychotische Symptome. Der Weg kann auch Aggression vermitteln.
• Der mesolimbische Weg ist auch der Ort des Belohnungsweges und vermittelt Lust und Belohnung. Antipsychotika können D2-Rezeptoren in diesem Signalweg blockieren und so die Lustwirkung reduzieren. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum Personen mit Schizophrenie häufiger rauchen, da Nikotin Dopamin im Belohnungsweg verstärkt (Selbstmedikationshypothese)
• Antagonismus von D2-Rezeptoren im mesolimbischen Weg behandelt positive psychotische Symptome.
• Es gibt eine Besetzungsanforderung mit der Mindestschwelle bei 65% Besetzung, damit die Behandlung wirksam ist. Beobachtungen unterstützen diese Beziehung zwischen D2-Rezeptor-Besetzung und klinischem Ansprechen, dass 80% der Responder nach der Behandlung eine D2-Rezeptor-Besetzung oberhalb dieser Schwelle aufweisen.

2.Der mesokortikale Pfad

• Projektionen vom VTA zum präfrontalen Kortex.
• Projektionen zum dorsolateralen präfrontalen Kortex regulieren Kognition und exekutive Funktionen.
• Projektionen in den ventromedialen präfrontalen Kortex regulieren Emotionen und Affekte.
• Eine verminderte Dopaminausschüttung in der mesokortikalen Projektion in den dorsolateralen präfrontalen Kortex wird für die negativen und depressiven Symptome der Schizophrenie verantwortlich gemacht.
• Nikotin setzt Dopamin in den mesokortikalen Bahnen frei und lindert so die negativen Symptome (Selbstmedikationshypothese).

3.Der nigrostriatale Weg

• Er führt von den dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra zu den Basalganglien oder dem Striatum.
• Der nigrostriatale Weg vermittelt motorische Bewegungen.
• Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren in diesem Weg kann zu Dystonie, parkinsonschen Symptomen und Akathisie führen.
• Die Überaktivität von Dopamin im nigrostriatalen Signalweg ist der postulierte Mechanismus bei hyperkinetischen Bewegungsstörungen wie Chorea, Tics und Dyskinesien.
• Langanhaltende D2-Blockade im nigrostriatalen Signalweg kann zu tardiver Dyskinesie führen.

4.Der Tuberoinfundibuläre (TI) Pfad

• Projiziert vom Hypothalamus zum Hypophysenvorderlappen.
• Der TI Pfad hemmt die Prolaktinfreisetzung.
• Blockade von D2-Rezeptoren in diesem Signalweg kann zu Hyperprolaktinämie führen, die sich klinisch als Amenorrhoe, Galaktorrhoe und sexuelle Dysfunktion manifestiert.
• Langfristige Hyperprolaktinämie kann mit Osteoporose assoziiert sein.

Konzeptualisierung der Schizophrenie

Auf der Grundlage des obigen Verständnisses lässt sich die Schizophrenie am besten als eine komplexe Entität konzeptualisieren, an der mehrere Signalwege beteiligt sind.

In der klinischen Praxis kann ein unverhältnismäßiger Fokus auf positive psychotische Symptome liegen.

Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass affektive (z.

Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass affektive (z. B. depressive), negative und kognitive Symptome ein Kernbestandteil der Schizophrenie sind und in der Behandlung berücksichtigt werden sollten.

Das Ziel der Behandlung ist es daher, die Behandlung so zu modulieren, dass ein Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Reduktion der Nebenwirkungen entsteht.

Dieses Gleichgewicht wird durch eine optimale Dopaminblockade im mesolimbischen Pfad erreicht, während die Dopaminübertragung in den anderen Pfaden erhalten bleibt (oder verstärkt wird).

DOPAMIN UND SCHIZOPHRENIE

Die Dopaminhypothese der Schizophrenie hat sich von der Dopaminrezeptorhypothese (erhöhte Dopaminübertragung an den postsynaptischen Rezeptoren) zu einer Fokussierung auf die präsynaptische striatale Hyperdopaminergenie entwickelt.

Nach Howes und Kapur-

Diese Hypothese berücksichtigt die vielfältigen umweltbedingten und genetischen Risikofaktoren für Schizophrenie und schlägt vor, dass diese interagieren, um durch einen letzten gemeinsamen Weg der präsynaptischen striatalen Hyperdopaminergenie zu laufen.

Neben der Dopamin-Dysregulation beeinflussen die multiplen umweltbedingten und genetischen Risikofaktoren die Diagnose, indem sie andere Aspekte der Gehirnfunktion beeinflussen, die den negativen und kognitiven Symptomen zugrunde liegen. Schizophrenie ist also eine Dopamin-Dysregulation im Kontext eines beeinträchtigten Gehirns.

Lesen Sie mehr über die molekulare Bildgebung von Dopaminanomalien bei Schizophrenie.

Klinische Implikationen

Die Hypothese, dass der letzte gemeinsame Signalweg die präsynaptische Dopamin-Dysregulation ist, hat einige wichtige klinische Implikationen. Erstens impliziert sie, dass die derzeitigen antipsychotischen Medikamente nicht die primäre Anomalie behandeln, sondern nachgeschaltet wirken. Während antipsychotische Medikamente die Wirkung der unangemessenen Dopaminfreisetzung blockieren, können sie paradoxerweise die primäre Anomalie verschlimmern, indem sie präsynaptische D2-Autorezeptoren blockieren, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Dopaminsynthese führt.

Dies könnte erklären, warum Patienten nach dem Absetzen ihrer Medikamente schnell wieder rückfällig werden, und wenn die Medikamente die primäre Anomalie sogar verschlimmern können, erklärt dies auch schwerere Rückfälle nach dem Absetzen der Behandlung. Dies legt nahe, dass sich die Medikamentenentwicklung auf die Modulation der präsynaptischen striatalen Dopaminfunktion konzentrieren muss, entweder direkt oder durch vorgeschaltete Effekte.

Das Konzept der Salienz

Gemeinsam hat Dopamin die Aufgabe, die motivationale Salienz zu vermitteln und damit einer Person die Fähigkeit zu geben, zu bestimmen, welcher Stimulus ihre Aufmerksamkeit erregt und das nachfolgende Verhalten antreibt.

Schizophrenie ist mit einer abweichenden Salienz-Attribution aufgrund einer dysregulierten striatalen Dopamin-Übertragung verbunden.

Die Dysregulation des Dopaminsystems führt letztlich dazu, dass irrelevante Reize stärker in den Vordergrund treten, was die Grundlage für psychotische Phänomene wie Referenzvorstellungen bildet, bei denen alltägliche Ereignisse mit einer überhöhten bizarren Bedeutung überlagert werden können. Darüber hinaus kann diese Fehlattribution von Bedeutung zu paranoidem Verhalten und Verfolgungswahn führen.

GRENZEN DER DOPAMIN-HYPOTHESE DER SCHIZOPHRENIE

Aktuelle Forschungen zeigen, dass ein Drittel der Personen mit Schizophrenie trotz hoher D2-Rezeptor-Besetzung nicht auf Nicht-Clozapin-Antipsychotika anspricht.

Außerdem wurde in einer Studie mit Tetrabenazin (als Augmentationsmittel), das präsynaptisches Dopamin verarmt, kein wirksames Ansprechen bei Schizophrenie festgestellt.

Daher ist bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit Schizophrenie die Grundlage ihrer Symptome entweder nicht mit einer dopaminergen Dysfunktion verbunden oder mit etwas anderem als einem Dopaminüberschuss.

Alternativ könnte dies auch bedeuten, dass es für einige Patienten mit Schizophrenie einen nicht-dopaminergen Subtyp der Schizophrenie geben könnte.

Die derzeitige Dopamin-Hypothese der Schizophrenie erklärt die kognitiven und negativen Symptome nicht ausreichend. Aktuelle Behandlungen, die die Dopaminübertragung modulieren, haben nur bescheidene Effekte bei der Verbesserung dieser Symptome.

Es hat zwei Jahrzehnte gedauert, bis sich die Dopaminhypothese weiterentwickelt und ihren aktuellen Stand erreicht hat. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass ein anderer Neurotransmitter, Glutamat, eine wesentliche Rolle bei der Schizophrenie spielt.

Die Zukunft birgt wahrscheinlich noch viele Geheimnisse über die Schizophrenie, die mit den Fortschritten im Verständnis des Gehirns gelüftet werden sollten.

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