Abstract
Die schnell fortschreitende Demenz ist eine merkwürdige und schwer fassbare klinische Beschreibung eines Musters kognitiver Defizite, das schneller fortschreitet als typische Demenzsyndrome. Die Differentialdiagnose und das klinische Workup für eine rasch progrediente Demenz sind recht umfangreich und beinhalten die Suche nach infektiösen, entzündlichen, autoimmunen, neoplastischen, metabolischen und neurodegenerativen Ursachen. Wir stellen den Fall eines zuvor hochfunktionellen 76-jährigen Patienten vor, der sich mit einer seit 6 Monaten bestehenden, rasch fortschreitenden Demenz vorstellte. Seine wichtigsten Symptome waren kognitive Beeinträchtigung, Aphasie, visuelle Halluzinationen und Ataxie. Nach einer umfangreichen Testbatterie im Krankenhaus blieb die Differentialdiagnose wahrscheinlich CJK versus Autoimmun-Enzephalitis. Sein klinischer Zustand verschlechterte sich und entwickelte sich zu akinetischem Mutismus und Myoklonus. Er verstarb 8 Wochen nach seiner ersten Vorstellung im Krankenhaus, und eine Autopsie bestätigte die Diagnose einer sporadischen CJK. Wir verwenden diesen illustrativen Fall als Rahmen, um die klinischen und diagnostischen Überlegungen bei der Abklärung einer schnell fortschreitenden Demenz zu diskutieren. Wir diskutieren auch CJD und Autoimmun-Enzephalitis, die beiden Hauptdiagnosemöglichkeiten bei unserem Patienten, im Detail.
1. Fall
Ein 76-jähriger männlicher Linguistik-Professor wurde von der Notfallmedizin wegen einer 2-wöchigen Anamnese von sich verschlimmernder Verwirrtheit in die allgemeine Innere Medizin überwiesen. Er war bei seinem Ausgangsbefund vor 6 Monaten unabhängig für seine Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs) und seine instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADLs). Die Familie bestätigte einen kognitiven Verfall, der mit Gedächtnisproblemen, Wortfindungsschwierigkeiten und unsicherem Gang begann. Sie berichteten auch über nächtliche Unruhe und Halluzinationen. In den zwei Wochen vor seinem Besuch in der Notaufnahme schritten seine Symptome noch schneller voran, er war zu schwach, um zu gehen, und litt unter neuer Inkontinenz von Urin und Stuhl. Bis zur Verschlechterung seiner kognitiven Defizite arbeitete er noch als Linguistik-Professor auf postsekundärer Ebene.
In der Anamnese fanden sich Hinweise auf eine koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes, Asthma und eine gutartige Prostatahyperplasie. Es gab keine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Malignität oder Demenz. Er war noch nie auf Malignität untersucht worden. Es gab keine Anamnese für die Jagd oder den Verzehr von Wildfleisch. Zu seinen Medikamenten gehörten ASS, Candesartan, Hydrochlorothiazid, Metformin, Glimepirid, Eisenpräparate, Multivitamine und Timolol-Augentropfen. Es gab keine rezeptfreien Medikamente, illegale Drogen oder Alkohol. Bei der Untersuchung waren seine Vitalwerte stabil. Seine Schleimhäute waren trocken, und seine JVP war flach. Seine kardialen, respiratorischen und abdominalen Untersuchungen waren unauffällig. Die neurologische Untersuchung ergab eine leichte Blicklähmung nach oben und eine geschwindigkeitsabhängige Hypertonie in den oberen Extremitäten. Es traten keine Faszikulationen oder Myoklonus auf. Reflexe und Gefühl waren intakt.
Die Anzahl der weißen Blutkörperchen lag bei 2,7 × 109 (normal 3,5-10,5), das Hämoglobin bei 134 g/L und die Thrombozyten bei 196 × 109. Die Elektrolyte und erweiterten Elektrolyte lagen bis auf das Natrium von 125 mmol/L (normal 136-145) im Normbereich. LTFs und Bilirubin waren innerhalb normaler Grenzen, der TSH-Wert lag bei 2,35 (normal) und der B12-Spiegel bei 278 pmol/L (normal). Syphilis- und HIV-Serologien waren beide negativ, ebenso wie die antinukleären Antikörper (ANA). Eine diffusionsgewichtete MRT zeigte einen diffusen parenchymalen Volumenverlust, der für das Alter auffällig war, sowie leichte mikroangiopathische Veränderungen. Sein EEG war abnormal, aber unspezifisch mit unregelmäßigen Perioden von 6-7 Hz Theta-Aktivität, vermischt mit kurzen 2-4 Hz Delta-Rhythmen, die vor allem in den frontalen Regionen auftraten. Es gab keine Alpha-Aktivität oder offensichtliche epileptiforme, fokale oder lateralisierende Merkmale. Der Liquor zeigte eine kernhaltige Zellzahl von 6 (normal 0-5), normale Glukose und leicht erhöhtes Protein mit 0,55 g/L (normal 0,15-0,45 g/L). Oligoklonale Banden wurden im Liquor nicht nachgewiesen. Der Liquor war negativ für Tau und 14-3-3-Protein, aber positiv für die end-point quaking-induced conversion (EP-QuIC) im National Microbiology Laboratory in Winnipeg. Das paraneoplastische (anti-hu, ri, yo, ma2, cv2 und amphiphysin) Antikörper-Panel war negativ.
Er entwickelte Myoklonus und Mutismus und wurde in eine palliative Pflegeeinrichtung entlassen. Er verstarb 8 Wochen nach seiner Erstvorstellung in der Notaufnahme. Die postmortale Autopsie des Gehirns zeigte Mikrospongiosis, neuronalen Verlust und Gliose in der Hirnrinde, im Hippocampus, in den Basalganglien und im Kleinhirn, was mit sCJD übereinstimmt.
2. Schnell fortschreitende Demenz
Es gibt keine derzeit akzeptierte Falldefinition dafür, was eine schnell fortschreitende Demenz ist. Einige Autoren schlagen vor, dass eine Demenz, die sich innerhalb von 2 Jahren manifestiert und fortschreitet, als rasch progredienter Verlauf angesehen werden sollte, während andere behaupten, dass kognitive Defizite, die einem schnelleren Zeitverlauf als bei einer typischen Alzheimer- oder vaskulären Demenz folgen, den Verdacht auf ein rasch progredientes Demenzsyndrom wecken sollten. Die Differentialdiagnose für eine rasch progrediente Demenz ist recht umfangreich und besteht aus infektiösen, entzündlichen, autoimmunen, neoplastischen, metabolischen und neurodegenerativen Krankheitsätiologien.
Die klinische Beurteilung eines vermuteten rasch progredienten Demenzsyndroms sollte mit einer gründlichen Anamnese beginnen, die sich auf die Klärung der ersten neurologischen Symptome und die Ermittlung eines genauen Zeitverlaufs einschließlich neuer Defizite konzentriert.
Kliniker sollten sich auch nach Medikamenten erkundigen, insbesondere nach anticholinergen Medikamenten und Benzodiazepinen sowie nach illegalem Drogen- und Alkoholkonsum. Es ist unerlässlich, eine Anamnese von Freunden und Familie zu erheben, sowie eine Systemanalyse mit Schwerpunkt auf anderen betroffenen Organsystemen. Die körperliche Untersuchung sollte sich darauf konzentrieren, autonome Dysfunktion, extrapyramidale Zeichen, Faszikulationen und Myoklonus zu erkennen und Stigmata von metabolischen und neoplastischen Erkrankungen zu identifizieren.
Es gibt eine Fülle von diagnostischen Tests, die in die Abklärung eines schnell fortschreitenden Demenzsyndroms einbezogen werden können. Die Auswahl und das Timing der Zusatztests sollte mit Bedacht und schrittweise erfolgen. Delirium und infektiöse und metabolische Enzephalopathien sollten die Ziele der ersten Untersuchungen sein. Die nächsten Testschichten sollten nach autoimmunen und neurodegenerativen Ätiologien suchen. Schließlich können die Tests erweitert werden, um nach seltenen und ungewöhnlichen Präsentationen von Krankheitsentitäten zu suchen, einschließlich atypischer Infektionen, abhängig von Elementen in der Krankengeschichte und Exposition des Patienten sowie abnormalen Ergebnissen aus den vorherigen Untersuchungsschritten.
Untersuchungen sollten mit routinemäßigen Labor- und Bildgebungstests beginnen, die darauf abzielen, häufige, reversible Bedingungen zu identifizieren. Ein komplettes Blutbild, Elektrolyte, erweiterte Elektrolyte, B12, TSH, Urinanalyse, Blut- und Urinkulturen, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und ein CT des Kopfes sollten bei der Beurteilung eines Patienten mit einer möglicherweise schnell fortschreitenden Demenz im Vorfeld angeordnet werden, um zu helfen, Demenz von Delirium zu unterscheiden . Es sollte eine Lumbalpunktion durchgeführt und der Liquor zur Zellzahlbestimmung, Bakteriologie und biochemischen Analyse geschickt werden, um eine Meningitis auszuschließen. Der Liquor sollte auch auf 14-3-3, Tau-Proteine und EP-QuIC (Endpunkt-Zittertest) untersucht werden, um eine CJD/Prion-Krankheit auszuschließen. Eine MRT des Gehirns mit FLAIR-Sequenz ist nützlich, um Autoimmunerkrankungen, neurodegenerative und neoplastische Ursachen einer schnell fortschreitenden Demenz auszuschließen. Paraneoplastische und autoimmune Antikörper-Panels sollten ebenfalls getestet werden. Ein Elektroenzephalogramm (EEG) ist nützlich, um Prionen- und neurodegenerative Erkrankungen zu beurteilen.
3. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
Menschliche Prionenerkrankungen sind mit einer weltweiten Inzidenz von 0,5-1 Fällen pro Million Menschen recht selten. Es gibt genetische, erworbene und sporadische Subtypen der Prionenerkrankung. Zu den genetischen Formen der Prionenkrankheit gehören die tödliche familiäre Schlaflosigkeit und die Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit . Zu den erworbenen Prionenerkrankungen gehören Kuru, iatrogene und variante CJD . Die sporadische CJD ist die häufigste und macht 85-90 % aller menschlichen Prionenerkrankungen aus.
CJD kann sich mit schnellem kognitiven Verfall, Gangstörungen sowie Seh- und Verhaltensstörungen präsentieren und kann zu Myoklonus und akinetischem Mutismus fortschreiten. Die CJK tritt meist im 6. oder 7. Lebensjahrzehnt auf; Fälle, die vor dem 30. oder nach dem 80. Lebensjahr auftreten, sind äußerst selten. Die CJK betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die CJK hat einen schnell fortschreitenden Verlauf und ist durchweg tödlich. Die mediane Überlebenszeit bei sCJD beträgt 5 Monate, wobei 90 % der Patienten innerhalb eines Jahres sterben.
Da CJD relativ selten ist und den meisten Klinikern nicht bekannt ist, ist die Diagnose schwierig und CJD wird oft falsch diagnostiziert. CJD wird durch Prionen verursacht, das sind pseudoinfektiöse, sich selbst vermehrende proteinartige Partikel, die Aggregation, spongiforme Veränderungen und neuronalen Verlust verursachen . Die definitive Diagnose der CJK erfolgt durch die histopathologische Analyse von Hirngewebe, das durch eine Hirnbiopsie oder, häufiger, durch eine Autopsie gewonnen wird. Unterstützende diagnostische Modalitäten, die eine Diagnose von CJK unterstützen können, sind EEG, MRT, 14-3-3 im Liquor und EP-QuIC. Eine frühe CJD kann sich als unspezifische Verlangsamung auf dem EEG manifestieren, während die charakteristischen triphasischen periodischen scharfen Wellenkomplexe später im Krankheitsverlauf auftreten können. Die Sensitivität und Spezifität des EEG für den Nachweis von CJD beträgt 50-66% bzw. 74-91%. Das Pulvinar-Zeichen in der MRT bezieht sich auf bilaterale FLAIR-Hyperintensitäten in den Pulvinar- und Thalamuskernen und kann bei varianter und sporadischer CJK auftreten. Die MRT ist zu 91 % sensitiv und zu 95 % spezifisch für CJK. 14-3-3- und Tau-Proteine im Liquor sind sensitiv für neuronale Schädigungen, jedoch nicht spezifisch für CJK . EP-QuIC ist ein empirisch validierter Assay, der die intrinsischen Eigenschaften des krankheitsassoziierten Prionproteins im Liquor des Patienten nutzt, um eine Fehlfaltung und Aggregation des rekombinanten Prionproteins zu bewirken. Die Proteinaggregate interagieren mit einem Farbstoff, was zu nachweisbaren Veränderungen in seinem Fluoreszenzmuster führt. EP-QuIC ist 80-90% sensitiv und 99-100% spezifisch für die Diagnose der Prionenkrankheit.
Die Diagnose einer wahrscheinlichen CJD erfordert eine schnell fortschreitende Demenz und zwei der vier Symptome Myoklonus, visuelle oder zerebelläre Symptome, pyramidale/extrapyramidale Symptome oder akinetischer Mutismus und ein positives Ergebnis bei einem unterstützenden Test (EEG, 14-3-3 oder MRT). EP-QuIC ist ein neuerer diagnostischer Test, der noch nicht in den WHO-Diagnosekriterien für CJD enthalten ist.
Alle Subtypen der CJD sind progressiv und führen eindeutig zum Tod. Abgesehen von Behandlungen, die auf die Kontrolle der Symptome abzielen, gibt es keine wirksamen Therapien, die das Fortschreiten der Krankheit aufhalten oder vereiteln. Trotz der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten ist es wichtig, die Diagnose der Prionenerkrankung zu stellen. In den meisten Gerichtsbarkeiten ist die CJK eine meldepflichtige Krankheit, die von den Gesundheitsbehörden überwacht wird. Die Diagnose von familiären Varianten der Krankheit hat Auswirkungen auf genetische Tests für Familienmitglieder. Im Hinblick auf die direkte Patientenversorgung ist nach der Diagnose der CJK ein klarer Krankheitsverlauf zu erkennen. Patienten und ihre Familien sollten an Ärzte verwiesen werden, die in der Palliativmedizin geschult sind, um sie bei der Überleitung in ein Hospiz zu unterstützen.
4. Autoimmun-Enzephalitis
Die Autoimmun-Enzephalitis ist eine wichtige Krankheits-Ätiologie, die in die Differenzialdiagnose der schnell fortschreitenden Demenz einbezogen wird. Die anfängliche Präsentation der Autoimmunenzephalitis ist sehr variabel und hängt von dem schuldigen Antikörper und der assoziierten Krankheitsentität ab. Psychiatrische Manifestationen und kognitiver Abbau sind die am häufigsten beobachteten Anfangssymptome bei Autoimmunenzephalitis. Es gibt mehrere Untergruppen der Autoimmunenzephalitis: die klassische paraneoplastische Enzephalitis, Erkrankungen, die mit Autoantikörpern gegen Ionenkanäle assoziiert sind, Erkrankungen, die mit Autoantikörpern gegen intrazelluläre synaptische Proteine assoziiert sind, und schließlich die Autoimmunenzephalitis, bei der die Antigene nicht klar definiert sind.
Autoimmune Antikörper gegen extrazelluläre Epitope von Ionenkanälen sind intrinsisch pathologisch; zusätzlich zum kognitiven Verfall können sie auch zu einzigartigen klinischen Manifestationen führen. Die limbische Enzephalitis wird durch Antikörper gegen das LGI1-Element des spannungsabhängigen Kaliumkanal-Komplexes (VGKC) verursacht. LGI1-Enzephalitis zeigt sich mit Krampfanfällen, Dysautonomie und Hyponatriämie sekundär zu SIADH . Offene Psychose und autonome Dysfunktion sind Merkmale der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Enzephalitis; sie ist mit Ovarial-Teratomen und Hodenkrebs assoziiert.
Im Gegensatz zu Autoimmunantikörpern gegen Ionenkanäle sind paraneoplastische Antikörper nicht an sich pathologisch. Die neuropsychiatrische Symptomatik mit Angstzuständen und Halluzinationen mit fluktuierendem Verlauf ist bei der paraneoplastischen Enzephalitis häufig vorhanden. Paraneoplastische Antikörper gehen der Diagnose des zugrundeliegenden Malignoms oft voraus, manchmal um 1 Jahr oder mehr.
Die GAD65 (Glutaminsäure-Decarboxylase) Autoimmun-Enzephalitis ist ein Beispiel für eine Erkrankung, die mit Autoantikörpern gegen ein intrazelluläres synaptisches Protein einhergeht. Die GAD65-Enzephalitis zeigt sich mit dem Stiff-Person-Syndrom, einer progressiven Steifheit und einem Myoklonus der Rumpfmuskulatur . Interessanterweise ist die GAD65-Erkrankung auch mit behandlungsresistenter Epilepsie und neu auftretendem Typ-1-Diabetes assoziiert.
Im Gegensatz zur CJD, die typischerweise eine unauffällige Liquorbiochemie aufweist, zeigt der Liquor bei Autoimmunenzephalitis in der Regel eine lymphozytäre Pleozytose mit erhöhtem Protein und gelegentlich oligoklonalen Banden . EEG und MRT sind bei der Diagnose einer Autoimmunenzephalitis im Vergleich zur CJK viel weniger nützlich. Die MRT ist in Fällen von Autoimmunenzephalitis häufig normal und kann diese Diagnose nicht ausschließen. Das EEG ist nützlich für die Überwachung der Anfallsaktivität bei einigen Formen der Autoimmunenzephalitis; spezifische EEG-Befunde können bei NMDAR-Enzephalitis und LGI1 (leucinreiche Gliom-inaktivierte) limbische Enzephalitis beobachtet werden. Die Histopathologie ist weder praktikabel noch spezifisch für die Autoimmun-Enzephalitis.
Die Autoimmun-Enzephalitis bleibt eine wichtige diagnostische Überlegung bei der Beurteilung einer schnell fortschreitenden Demenz, da sie behandelbar und potentiell reversibel ist. Die meisten Autoimmunenzephalitiden sprechen auf Steroide an, die typischerweise als Solumedrol 1 g intravenös täglich für 3-5 Tage verschrieben werden, gefolgt von einem Taper. Eine Plasmaaustausch-Therapie und intravenöses Immunglobulin (IVIG) können ebenfalls in Betracht gezogen werden, vor allem bei bestätigter oder vermuteter Autoimmun-Enzephalitis, die nicht auf Steroide allein anspricht. Die Zweitlinientherapie zur Behandlung der Autoimmun-Enzephalitis umfasst Rituximab und Cyclophosphamid. Bemerkenswert ist, dass die paraneoplastische Enzephalitis typischerweise nicht auf Steroide oder Plexus anspricht, sich aber mit der Behandlung der assoziierten Malignität verbessern kann.
5. Fazit
Rasch fortschreitende Demenz ist ein interessantes klinisches Szenario mit einer Vielzahl von diagnostischen Möglichkeiten. Sie erfordert eine gründliche klinische Beurteilung und diagnostische Abklärung, die sich auf die Suche nach reversiblen, behandelbaren Erkrankungen konzentrieren sollte. CJD und Autoimmunenzephalitis gehören zur Differentialdiagnose der schnell fortschreitenden Demenz. Diese beiden Krankheitsbilder können sich ähnlich präsentieren, unterscheiden sich aber dramatisch in ihrem klinischen Verlauf und ihrer Prognose. Die Autoimmunenzephalitis zeigt neuropsychiatrische Symptome und spricht sehr gut auf eine Behandlung mit Steroiden an, während die CJD mit kognitivem Verfall, extrapyramidalen Symptomen, Gangstörungen und Myoklonus einhergeht und in der Regel innerhalb von 12 Monaten nach Auftreten der Symptome tödlich verläuft.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Beiträge der Autoren
Parmvir Parmar und Daniel Kobewka versorgten die Patienten und schrieben, überprüften und bereiteten die Einreichung des Manuskripts zusammen mit Curtis L. Cooper vor.