Einleitung
Exazerbationen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) spielen eine zentrale Rolle im natürlichen Krankheitsverlauf, da sie den Gesamtschweregrad der Erkrankung beeinflussen, die Lungenfunktion verschlechtern, die zugrunde liegenden Komorbiditäten verschlimmern, die Lebensqualität beeinträchtigen und zu schwerer Morbidität und Mortalität führen.1,2 Tatsächlich wird das Fortschreiten der COPD in hohem Maße durch die Häufigkeit und den Schweregrad von Exazerbationen bestimmt, woraus sich kurz- und langfristige klinische Konsequenzen und potenziell aggressivere Krankheitsverläufe ergeben.1
Exazerbationen unterscheiden sich stark hinsichtlich des Schweregrads bei der klinischen Präsentation, der ätiologischen Faktoren und des Ansprechens auf die Behandlung, was die Heterogenität der Erkrankung widerspiegelt.
Die Definition der COPD-Exazerbation hat sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt, von spezifischeren zu breiteren Definitionen, basierend auf Symptomen oder ereignisbasiert, je nach erforderlicher Behandlung oder in Anspruch genommenen Gesundheitsressourcen.3 Mangelnder Expertenkonsens kann für diese Verschiebung hin zu generischen Definitionen verantwortlich sein. Die große klinische und physiopathologische Heterogenität von COPD-Exazerbationen zwischen Patienten und innerhalb desselben Patienten führt dazu, dass es keine evidenzbasierte oder allgemein anerkannte Definition gibt.3
Eine allgemein akzeptierte Definition ist daher von größter Bedeutung, da sie die Rate der gemeldeten Exazerbationen bestimmen und einen präziseren klinischen und wissenschaftlichen Ansatz zu diesem Thema ermöglichen würde.
Definition der Exazerbation
Trotz der zunehmenden Evidenz, die die Bedeutung von COPD-Exazerbationen für die Krankheitslast und die Auswirkungen auf den natürlichen Krankheitsverlauf belegt, bleiben viele Exazerbationen ungemeldet und werden von medizinischem Fachpersonal nicht behandelt.3,4 Es ist bekannt, dass nicht gemeldete Exazerbationen Auswirkungen auf den Gesundheitszustand der Patienten haben, obwohl sie in der Regel von kürzerer Dauer und geringerem Schweregrad sind.2 Die frühzeitige Erkennung von Exazerbationen ermöglicht eine frühzeitige Therapie, die zu einer schnelleren Genesung, einer besseren Lebensqualität und einem geringeren Risiko für Krankenhausaufenthalte führt.5
Die Wahl einer Definition für Exazerbationen bestimmt die Rate der beobachteten Ereignisse und ermöglicht eine bessere Behandlung. Es gibt zahlreiche Definitionen für COPD-Exazerbationen, von denen wir nur einige erwähnen wollen: (a) eine Verschlechterung von mindestens einem Schlüsselsymptom (Dyspnoe, Sputummenge, Sputumfarbe) an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen6; (b) eine plötzliche symptomatische Verschlechterung, die über die tägliche Variabilität hinausgeht7; (c) ein ungeplanter oder notfallmäßiger Besuch aufgrund einer Verschlechterung der COPD oder einer Kur mit oralen Steroiden8; (d) die Anwendung von Antibiotika, Steroiden oder beidem oder eine Krankenhauseinweisung im Zusammenhang mit einer Verschlechterung der respiratorischen Symptome9; (e) eine anhaltende akute/subakute Verschlechterung des Schweregrads oder der Häufigkeit von Symptomen wie Dyspnoe, Husten oder Sputumproduktion mit erhöhter Beeinträchtigung der Lebensqualität, die mindestens 3 Tage andauert und den Patienten dazu veranlasst, einen Arzt aufzusuchen oder zu einer Änderung der Medikation führt.1
Generell beinhalten die meisten Definitionen eines der folgenden Kriterien: Notwendigkeit der Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen; Einsatz einer zusätzlichen Therapie (Antibiotika oder Kortikosteroide); Verschlechterung von zwei Hauptsymptomen oder einem Hauptsymptom und zwei Nebensymptomen (Anthonisen-Kriterien; Hauptsymptome: Dyspnoe, Sputum-Volumen, Sputum-Purulenz; Nebensymptome: Husten, Keuchen, Halsschmerzen, Coryzal-Symptome)10; Verschlechterung eines Hauptsymptoms; Veränderung von zwei oder mehr Symptomen; oder eine Kombination der vorherigen Kriterien.11 Die Zentralisierung der Definition auf das Auftreten von Hauptsymptomen birgt das Risiko, dass Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen, sowie die Gesamtzahl der Exazerbationen nicht identifiziert werden. Andererseits erhöht die Einbeziehung leichter Symptome die Anzahl der behandelten Patienten und verringert die Anzahl der Patienten, die eine stationäre Behandlung benötigen.11
Seltener sind Definitionen, die ereignisbasiert sind und die Notwendigkeit der Suche nach Gesundheitsressourcen berücksichtigen. Diese Definitionen neigen jedoch dazu, nicht alle Exazerbationen zu erfassen und unterschätzen die wahren Raten um 50 %, da Patienten nicht immer ärztliche Hilfe aufsuchen.6 Außerdem hängen sie von der Organisation des jeweiligen Gesundheitssystems und den Ressourcen ab.
Aktuell definiert die Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017 eine Exazerbation als eine akute Verschlechterung der respiratorischen Symptome, die zu einer zusätzlichen Therapie führt.2
Die Autoren räumen die Schwierigkeit ein, eine konsensuale Definition der COPD-Exazerbation festzulegen und favorisieren die Definition von GOLD 20172 nach Ausschluss einer Verschlechterung von Komorbiditäten. Sie hat den Vorteil, dass sie die Anzahl der erkannten Exazerbationen erhöht und eine frühzeitige Behandlung ermöglicht, auch wenn dies auf Kosten einer Überdiagnose geht.
Arten von Exazerbationen
COPD ist eine sehr heterogene Erkrankung, sowohl im stabilen als auch im akuten Zustand, mit einer großen Bandbreite an klinischen Präsentationen, und die Prävention von Exazerbationen basiert in der Regel auf dem Phänotyp der stabilen Erkrankung.
Es wurden verschiedene Phänotypen von COPD-Exazerbationen mit spezifischen Entzündungsprofilen und Biomarkern identifiziert, und es gibt einige Hinweise darauf, dass diese Profile unterschiedliche klinische Muster in Bezug auf Prognose und Ansprechen auf die Behandlung zeigen. Daher hat die Identifizierung dieser Phänotypen und die Entwicklung eines phänotypspezifischen Behandlungsansatzes und von Präventionsstrategien das Potenzial, die Ergebnisse zu verbessern.
Etiologisch können Exazerbationen der COPD durch mehrere Faktoren ausgelöst werden. Die häufigsten Ursachen scheinen Atemwegsinfektionen zu sein, die entweder virale, bakterielle, eosinophile oder gemischte Ursachen haben.2,3,7,12-16 Exazerbationen können auch pauci-inflammatorisch sein,16 oder durch ein Absinken der mittleren Umgebungstemperaturen,17 Luftverschmutzung und Komorbiditäten ausgelöst werden.2,7 Auch eine schlechte Compliance bei der Erhaltungstherapie kann nachweislich zu Exazerbationen führen.2,18,19 Bei einem Drittel der schweren COPD-Exazerbationen kann die Ursache jedoch nicht identifiziert werden.2,7
Einige Autoren berichten, dass etwa 70 % der Exazerbationen einen viralen Ursprung haben,7 während andere berichten, dass bakterielle Infektionen für mehr als 50 % der akuten Episoden verantwortlich sind.14,15 Bakterielle Infektionen werden in der Regel durch Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa vermittelt.16 Das Auftreten von gemischten viral-bakteriellen Infektionen wurde ebenfalls in mehreren Studien bestätigt.7,12-14
Mindestens 50 % der Patienten haben während COPD-Exazerbationen Bakterien in den unteren Atemwegen, aber ein signifikanter Anteil dieser Patienten hat auch in der stabilen Phase der Erkrankung Bakterien, die die Atemwege besiedeln.20 Es gibt Hinweise darauf, dass die bakterielle Belastung während einiger Exazerbationen zunimmt und dass der Erwerb neuer Bakterienstämme mit Exazerbationsepisoden assoziiert ist.2 Die Wahrscheinlichkeit, eine Exazerbation einer bakteriellen Infektion zuzuschreiben, wird durch die Anthonisen-Kriterien festgelegt und ist mit Folgendem verbunden: Zunahme des Grads der Dyspnoe, Zunahme der Sputumproduktion und Zunahme der Sputumpurulenz.7 Bakterien-assoziierte Exazerbationen können auch durch Biomarker wie Sputum-IL-1β (Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 80%) und Serum-C-reaktives Protein (CRP) (Sensitivität von 60% und eine Spezifität von 70%) identifiziert werden.16 Für virale Exazerbationen beschreiben dieselben Autoren CXCL10 als den besten Biomarker mit einer Sensitivität von 75 % und einer Spezifität von 65 %.16
Es gibt auch eine Untergruppe von Patienten, bei denen eine eosinophile Atemwegsentzündung vorherrscht, die mit einer höheren Gesamtmortalität assoziiert ist.16 Diese Patienten weisen erhöhte eosinophile Werte in der Peripherie und im Sputum auf und stellen möglicherweise die Untergruppe dar, die für eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden geeignet ist.16
Seltener zeigen Patienten ein pauci-inflammatorisches Muster mit begrenzten Veränderungen des Entzündungsprofils sowie niedrigen Sputum-Mediatorenkonzentrationen, die auf bakterielle, virale oder eosinophile Ätiologien zurückzuführen sind.16
Komorbiditäten können als ätiologische Faktoren wirken und Exazerbationen auslösen, aber auch imitieren.7 Zu diesen Erkrankungen gehören Pneumonie, Lungenembolie, kongestive Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Pneumothorax und Pleuraerguss, die in Betracht gezogen und, falls vorhanden, behandelt werden müssen.2,19
Es muss eine sichere oder wahrscheinliche Diagnose gestellt, eine Differentialdiagnose durchgeführt und eine ätiologische Diagnose gestellt werden.7 Die Ätiologie kann teilweise aus der Tagebuchkarte bestimmt werden, was die Bedeutung einer sorgfältigen Überwachung der Patienten unterstreicht, um Exazerbationen zu erkennen.3
Identifikation von Exazerbationen
Die frühzeitige Identifikation von Exazerbationen ist von größter Bedeutung, da diese Ereignisse einen großen Einfluss auf die Morbidität, Mortalität und Lebensqualität der Patienten haben.2,6,7,21 Schätzungen zufolge wird weniger als ein Drittel der Exazerbationen gemeldet, wobei die Anzahl der Symptome bei Beginn der wichtigste Prädiktor für die Meldung einer Exazerbation ist,6 d. h. wenn mehr Symptome vorhanden sind, ist es wahrscheinlicher, dass der Patient eine Exazerbation meldet. Daher ist ein spezifischer Fragebogen notwendig, der den Beginn einer Exazerbation erfasst.
Fragebögen können selbst verwaltet werden, basieren auf Selbstwahrnehmung, Symptomen und Aufzeichnungen zur Lebensqualität und können signifikante klinische Veränderungen erfassen.22-26 Skalen, die symptombasiert sind, scheinen besser geeignet zu sein, klinische Entscheidungen zu unterstützen.27-29
Es existieren mehrere Fragebögen zur Beurteilung sowohl der Symptome als auch der Lebensqualität bei COPD-Patienten, nämlich der modifizierte Medical Research Council (mMRC), der Clinical COPD Questionnaire (CCQ), der COPD Assessment Test (CAT) und der gesundheitsbezogene Lebensqualitätsfragebogen St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).2,6
Fragebögen wie der mMRC, CCQ und CAT können bei der Beurteilung von Exazerbationen hilfreich sein.1 Obwohl ein spezifischer Anstieg des CAT-Scores, der auf das Vorliegen einer Exazerbation hindeutet, nicht validiert wurde,7 haben zwei Studien gezeigt, dass dieser Fragebogen empfindlich auf die mit COPD-Exazerbationen verbundenen Veränderungen des Gesundheitszustands reagiert,30,31 und dass Veränderungen im CAT gut mit Veränderungen im SGRQ korrelieren.31 Der CAT kann in der Tat zur Vorhersage von COPD-Exazerbationen, Verschlechterung des Gesundheitszustands, Depression und Mortalität verwendet werden.27 Eine andere Studie schlägt vor, dass in der Primärversorgung eine verkürzte und spezifischere Version des CCQ zum Screening auf Exazerbationen verwendet werden könnte, indem Dyspnoe, Husten und Schleimproduktion32 gemessen werden. Der CCQ erwies sich in einer multizentrischen prospektiven Studie als vielversprechende Methode mit geringem Aufwand zur Erkennung nicht gemeldeter Exazerbationen.24 Tägliche Symptomtagebücher (eDiary) wurden ebenfalls sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Forschung eingesetzt, um eine Verschlechterung der Symptome zu erkennen und vorherzusagen. In den FLAME- und SPARK-Studien wurden Exazerbationen mit diesem Tool erfasst.33,34 Eine Studie, die eine Smartphone-basierte Erfassung von COPD-Symptomtagebüchern verwendete, ermöglichte eine nahezu vollständige Identifizierung von Exazerbationen zu Beginn.35 Bezüglich des EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool (EXACT) wurde festgestellt, dass Exazerbationen die Kriterien für ein EXACT-Ereignis vollständig erfüllten, und zwar in einem patientenberichteten Outcome-Tagebuch, das jedoch eher für die Forschung als für die klinische Praxis nützlich ist.23
Es wird anerkannt, dass weitere Forschung notwendig ist, um neue Merkmale zu identifizieren, die mit Symptomen und physiologischen Signalen assoziiert sind und die eine frühzeitige Erkennung von Verschlechterungen bei COPD ermöglichen.21 Da die meisten Fragebögen nur von begrenztem klinischen Nutzen sind, empfiehlt das Gremium die Verwendung von Symptomskalen, da diese wertvoller zu sein scheinen.
Schweregrad und Überweisung
Der Schweregrad der Exazerbation sollte ermittelt werden, um das Management-Setting zu definieren.7 Ein konsensuelles und universelles Klassifizierungssystem für den Schweregrad einer Exazerbation fehlt jedoch noch1 und es gibt keine etablierten Kriterien für die Beurteilung des Schweregrades bei weniger schwer erkrankten Patienten, die keine Krankenhausbehandlung benötigen.3
Die Schweregradskala der American Thoracic Society/European Respiratory Society kann zur Beurteilung von Exazerbationen herangezogen werden: Stufe I (leicht), der Patient wird zu Hause behandelt; Stufe II (mäßig), der Patient muss stationär behandelt werden; und Stufe III (schwer), die Exazerbation führt zu Atemversagen, eine der Indikationen für die Intensivpflege.36 Es gibt weitere Schweregradskalen, z. B. wird bei leichten Exazerbationen der Patient zu Hause behandelt, bei moderaten Exazerbationen wird der Patient mit systemischen Kortikosteroiden, Antibiotika oder beidem medikamentös behandelt, und schwere Exazerbationen erfordern eine Krankenhauseinweisung oder Notfallbehandlung.34 Yawn et al. schlagen einen Algorithmus für das Management von Exazerbationen unterschiedlichen Schweregrades vor.36
Die GOLD-Empfehlungen 2017 klassifizieren Exazerbationen als leicht – behandelt nur mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren, SABDs, moderat – behandelt mit SABDs plus Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden, schwer – der Patient benötigt eine Krankenhauseinweisung oder besucht die Notaufnahme; diese Exazerbationen können auch mit akutem Atemversagen einhergehen – und sehr schwer, wenn sie die Aufnahme in eine Intensivstation (ICU) erfordern.2 Im Jahr 2013 schlug Trigueros Carrero eine komplexere Klassifizierung vor, die Exazerbationen in leicht, mittelschwer, schwer und sehr schwer einstuft, basierend auf der Vorgeschichte, der aktuellen Erkrankung, den klinischen Untersuchungsmerkmalen und dem Schweregrad der stabilen COPD.7 Das Gremium ist der Ansicht, dass es sich zwar um eine interessante Klassifizierung handelt, die eine größere Komplexität von Merkmalen umfasst, aber nur einen begrenzten prognostischen Wert hat und nicht für den klinischen Gebrauch validiert wurde.
Potenzielle Indikationen für die Beurteilung einer Krankenhauseinweisung konzentrieren sich auf akutes Atemversagen, schwere Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Dyspnoe in Ruhe, hohe Atemfrequenz, verringerte Sauerstoffsättigung, Verwirrtheit und Schläfrigkeit, Versagen beim Ansprechen auf die erste medizinische Behandlung, Vorhandensein schwerwiegender Komorbiditäten und unzureichende Unterstützung zu Hause.2 Das NHS-Protokoll für das Management von COPD-Exazerbationen in der Primärversorgung empfiehlt bei schweren Exazerbationen ebenfalls die Überweisung in ein Krankenhaus, da die Patienten von einem Spezialisten in einem angemessenen Rahmen beurteilt werden müssen.37 Eine Studie schlägt vor, dass die CAT einen zuverlässigen Score liefert, wobei die Scores zum Zeitpunkt der Exazerbation ansteigen und deren Schweregrad widerspiegeln.38
Für Patienten, die stationär aufgenommen werden, schlagen die GOLD-Leitlinien 2017 vor, zwischen Patienten mit und ohne Ateminsuffizienz zu unterscheiden, und bei ersteren zwischen solchen mit und ohne lebensbedrohliche Erkrankung.2 Es handelt sich um eine einfache Klassifizierung, die jedoch nur von begrenztem Nutzen ist und nach Ansicht des Gremiums nicht zur klinischen Entscheidungsfindung beiträgt.
Das Gremium empfiehlt, dass eine sinnvolle Klassifizierung sowohl Merkmale der Grunderkrankung als auch Merkmale der klinischen Verschlimmerung umfassen sollte.
ManagementAkute Phase
Das optimale Management sollte nicht nur den Schweregrad, sondern auch die Art der Exazerbation berücksichtigen, um die geeignete Behandlung auszuwählen und die Ergebnisse zu verbessern. Es gibt eine standardisierte Farbkarte zur Unterscheidung zwischen bakteriellen und nicht-bakteriellen Exazerbationen anhand der Sputumfarbe, die Exazerbationen, die sicher ohne Antibiotikum behandelt werden können, von solchen trennt, die ein Antibiotikum erfordern.3,7,12 Diese Farbkarte hat eine Sensitivität von 94,4 % und eine Spezifität von 77,0 %.39 Die Farbe des Sputums kann von geschulten Technikern anhand dieser standardisierten Farbtafel reproduzierbar klassifiziert werden.
Eine Exazerbation, die mit eitrigem Sputum einhergeht, ist mit einer hohen bakteriellen Belastung verbunden und sollte auf eine angemessene antibiotische Behandlung ansprechen, während eine Exazerbation, die mit einer Erkältung oder mit Symptomen der oberen Atemwege einhergeht, wahrscheinlich einen viralen Ursprung hat.3,7,12 Exazerbationen, die mit Virusinfektionen einhergehen, sind mit einer stärkeren Entzündung der Atemwege verbunden als nicht-virale Exazerbationen, so dass zu erwarten ist, dass diese Exazerbationen eher auf eine Therapie mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen.3 Es wurde berichtet, dass der CRP-Spiegel bei bakteriellen Infektionen höher ist und daher ein nützlicher Biomarker für das Management von Exazerbationen bei Patienten mit schwerer Erkrankung sein könnte.14 Procalcitonin wurde ausführlich als Biomarker für bakterielle akute Exazerbationen der COPD untersucht und es wurde gezeigt, dass es sicher eingesetzt werden kann, um unangemessene Antibiotika bei akuten Exazerbationen der COPD zu reduzieren.40 Ein hoher Eosinophilenspiegel ist ein Biomarker für Exazerbationen, die besser auf eine Kortikosteroidtherapie ansprechen.16
Die Bestimmung der Exazerbationshäufigkeit ist wichtig für den Behandlungserfolg bei der empirischen Antibiotikawahl,41 da eine unterschiedliche bakterielle Ätiologie in Abhängigkeit von der Anzahl der jährlichen Episoden beobachtet wurde.13,41
Das Management akuter Exazerbationen sollte sich an deren Schweregrad orientieren.
Prävention zukünftiger Exazerbationen
Strategien zur Prävention von Exazerbationen umfassen nicht-pharmakologische und pharmakologische Ansätze. Raucherentwöhnung, Grippe- und Pneumokokkenimpfung, frühzeitige pulmonale Rehabilitation und die Ermutigung der Patienten zu körperlicher Aktivität sind bewährte Strategien. Was die pharmakologische Behandlung betrifft, sind LABA+LAMA die bevorzugte Option für symptomatische Patienten, während ICS, Makrolide oder Phosphodiesterase-Hemmer bestimmten Patienten-Subpopulationen vorbehalten sind.2,4,36
Eine Veränderung des CAT-Scores bei Entlassung um ≤4 Punkte im Vergleich zum CAT-Score bei Krankenhausaufnahme aufgrund einer schweren Exazerbation sagt ein Therapieversagen voraus, nämlich eine neue Exazerbation, eine erneute Krankenhauseinweisung oder den Tod in den folgenden drei Monaten.42 Die CAT scheint ein einfaches Hilfsmittel zu sein, um Patienten mit erhöhtem Risiko für weitere Exazerbationen zu identifizieren.22 Virale Exazerbationen scheinen nicht mit einer höheren Rate an aufeinanderfolgenden Exazerbationen oder einer höheren Sterblichkeit im folgenden Jahr verbunden zu sein.43
Schlussfolgerungen
Die Identifizierung und korrekte Beurteilung von COPD-Exazerbationen ist von entscheidender Bedeutung, da sie den Therapieerfolg stark beeinflussen und sich auf die Morbidität, Mortalität und Lebensqualität der Patienten auswirken. Derzeit fehlt es an klinisch nützlichen Fragebögen und einem weit verbreiteten Klassifizierungssystem zur Beurteilung des Schweregrads von Exazerbationen, das in allen Bereichen eingesetzt werden kann, was nicht nur zu einer Untererfassung von weniger schweren Exazerbationen führen, sondern auch deren angemessenes Management behindern kann.
Finanzierungsquelle
Die Finanzierung dieser Arbeit wurde von Novartis Portugal bereitgestellt. Die Finanzierung wurde verwendet, um Zugang zu allen notwendigen wissenschaftlichen Bibliographien zu erhalten und die Kosten für das Treffen zu decken. Novartis Portugal hatte keinen Einfluss auf die Sammlung, Analyse und Interpretation der Daten, auf das Verfassen der Arbeit und auf die Entscheidung, die Arbeit zur Veröffentlichung einzureichen.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie mit Novartis und anderen pharmazeutischen Unternehmen zusammenarbeiten und Honorare von diesen erhalten, sei es durch die Teilnahme an Beirats- oder Beratertreffen, Kongress-Symposien, die Durchführung klinischer Studien, von Prüfärzten initiierte Studien oder durch Zuschüsse.