Aux États-Unis, une personne sur huit âgée de 12 ans ou plus souffre d’une perte auditive dans les deux oreilles. Si des technologies comme les prothèses auditives et les implants cochléaires peuvent amplifier le son, elles ne peuvent pas corriger le problème. Mais l’édition de gènes le pourrait — les anomalies génétiques sont à l’origine de la moitié des cas. Il y a deux ans, Yeh et David R. Liu, professeur de sciences naturelles Thomas Dudley Cabot et membre du Broad Institute et du Howard Hughes Medical Institute, ont réparé une mutation dominante et empêché pour la première fois la perte d’audition dans un modèle de souris. Mais, a déclaré Liu, « la plupart des maladies génétiques ne sont pas causées par des mutations dominantes, elles sont causées par des mutations récessives, y compris la plupart des pertes auditives génétiques. »
A présent, Liu, Yeh et des chercheurs de l’Université de Harvard, du Broad Institute et du Howard Hughes Medical Institute ont réalisé une autre première : Ils ont rétabli une audition partielle chez des souris présentant une mutation récessive du gène TMC1 qui provoque une surdité complète, le premier exemple réussi d’édition du génome pour corriger une mutation récessive causant une maladie.
Les mutations de maladies dominantes, c’est-à-dire celles qui souillent une seule des deux copies du corps d’un gène, sont d’une certaine manière plus faciles à attaquer. Frappez la mauvaise copie, et la bonne peut venir à la rescousse. « Mais pour les maladies récessives, dit Liu, on ne peut pas faire ça. Par définition, l’allèle récessif signifie que vous avez deux mauvaises copies. Donc, vous ne pouvez pas simplement détruire la mauvaise copie. » Vous devez en corriger une ou les deux.
Pour entendre, les animaux comptent sur les cellules ciliées de l’oreille interne, qui se plient sous la pression des ondes sonores et envoient des impulsions électriques au cerveau. La mutation récessive de TMC1 que Liu et Yeh espéraient corriger a provoqué une détérioration rapide de ces cellules ciliées, entraînant une surdité profonde à seulement 4 semaines d’âge.
Jeffrey Holt, professeur d’oto-rhino-laryngologie et de neurologie à la Harvard Medical School et auteur de l’article, a traité avec succès la surdité liée à TMC1 par thérapie génique — ils ont envoyé des cellules avec des versions saines du gène parmi les malsaines pour contrecarrer la mutation responsable de la maladie. Mais Volha (Olga) Shubina-Aleinik, boursière postdoctorale dans le laboratoire de Holt, a déclaré que la thérapie génique pourrait avoir une durée limitée. « C’est pourquoi nous avons besoin de techniques plus avancées telles que l’édition de gènes, qui peuvent durer toute une vie. »
Yeh a passé des années à concevoir un éditeur de bases capable de trouver et d’effacer la mutation causant la maladie et de la remplacer par le code ADN correct. Mais même après avoir démontré de bons résultats in vitro, il y avait un problème : les éditeurs de bases sont trop grands pour tenir dans le véhicule d’administration traditionnel, le virus adéno-associé ou AAV. Pour résoudre ce problème, l’équipe a divisé l’éditeur de base en deux, en envoyant chaque morceau avec son propre véhicule viral. Une fois à l’intérieur, les deux virus devaient co-infecter les mêmes cellules, où les deux moitiés de l’éditeur de base se rejoignaient et partaient à la recherche de leur cible. Malgré cette entrée labyrinthique, l’éditeur s’est avéré efficace, ne causant qu’un minimum de délétions ou d’insertions indésirables.
« Nous avons vu très peu de signes d’édition hors cible », a déclaré Liu. « Et nous avons remarqué que les animaux édités avaient une morphologie des cellules ciliées et une transduction du signal très préservées, ce qui signifie que les cellules ciliées, les cellules critiques qui convertissent les ondes sonores en signaux neuronaux semblaient plus normales et se comportaient plus normalement. »
Après le traitement, Yeh a effectué un test informel : Elle a tapé dans ses mains. Les souris qui avaient auparavant perdu toute capacité auditive, ont sauté et se sont retournées pour regarder. Des tests formels ont révélé que l’éditeur de base a fonctionné, du moins en partie : Les souris traitées avaient une audition partiellement restaurée et pouvaient répondre à des sons forts et même à certains sons moyens, a déclaré Yeh.
Bien sûr, d’autres travaux doivent être effectués avant que le traitement puisse être utilisé chez l’homme. Les cellules non éditées ont continué à mourir, entraînant le retour de la surdité même après que l’éditeur de base ait restauré la fonction des autres.
Mais l’étude a également prouvé que la méthode d’administration clandestine de l’AAV fonctionne. Déjà, Liu utilise l’AAV pour s’attaquer à d’autres maladies génétiques, notamment la progéria, l’anémie falciforme et les maladies motrices dégénératives. « Nous nous attaquons actuellement à un certain nombre de maladies génétiques, y compris certaines maladies importantes qui ont causé beaucoup de souffrances et ont mobilisé des communautés de patients et de familles de patients assez passionnées pour faire tout ce qui est possible pour trouver un traitement », a déclaré M. Liu. « Pour la progeria, il n’y a pas de remède. Les meilleurs traitements prolongent la durée de vie moyenne d’un enfant d’environ 14 à 14,5 ans. »
Pour Yeh, dont l’ami n’a toujours pas de réponse, et encore moins de remède à sa perte d’audition, la surdité génétique reste sa cible principale. « Il y a encore beaucoup de choses à explorer », a-t-elle déclaré. « Il y a tellement d’inconnu. »