PARIS–Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences (MCP/AHS) et Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont déclaré aujourd’hui (sept. 2) au Congrès international de l’obésité que le duo de médicaments de régime connu sous le nom de « fen-phen » était potentiellement toxique parce que les deux médicaments pris ensemble détruisent la capacité du corps à contrôler la quantité de sérotonine dans le plasma sanguin.
Une trop grande quantité de sérotonine endommage les vaisseaux sanguins, en particulier dans les poumons, et peut également endommager les valves cardiaques. Ces dommages peuvent avoir entraîné une hypertension pulmonaire primaire et des lésions des valves cardiaques chez un petit nombre des millions d’Américains qui ont pris la combinaison de médicaments anti-obésité de 1992 à 1997, lorsque l’un des médicaments, la fenfluramine, a été volontairement retiré par son fabricant. L’autre médicament, la phentermine, est toujours utilisé pour traiter l’obésité. Comme les deux médicaments n’ont jamais été dans une seule pilule, leur utilisation en combinaison n’a pas nécessité l’approbation de la Food and Drug Administration américaine.
Les deux médicaments n’auraient jamais dû être prescrits ensemble, affirment les chercheurs Timothy J. Maher, professeur de sciences pharmaceutiques Sawyer et directeur de la division des sciences pharmaceutiques du MCP à Boston et chargé de cours au département des sciences cérébrales et cognitives du MIT, le Dr Ismail H. Ulus, professeur de pharmacologie à l’université d’Uludag à Bursa, en Turquie, en visite au MIT, et le Dr Richard J. Wurtman, professeur distingué C. H. Green au MIT à Cambridge, Mass.., et directeur du Centre de recherche clinique du MIT.
En raison d’omissions sur les étiquettes des médicaments, des effets secondaires tout aussi dangereux peuvent résulter du jumelage d’antidépresseurs comme le Prozac avec la phentermine, ainsi qu’avec des remèdes contre le rhume en vente libre qui contiennent des ingrédients tels que la pseudoéphédrine (présente dans Sudafed), la phénylpropanolamine (présente dans Accutrim) et l’éphédrine, ont constaté les chercheurs.
Le corps a deux mécanismes pour éliminer la sérotonine : l’absorption par les plaquettes, qui l’utilisent pour la coagulation, et l’enzyme monoamine oxydase (MAO) qui détruit la sérotonine. Certains médicaments empêchent l’absorption de la sérotonine par les plaquettes ; d’autres inhibent l’activité de la MAO. En utilisant deux de ces médicaments en même temps, la capacité de l’organisme à contrôler les niveaux de sérotonine est pratiquement anéantie.
La fenfluramine, comme de nombreux antidépresseurs, empêche la sérotonine plasmatique d’être absorbée par les plaquettes. La phentermine, ont constaté les enquêteurs, augmente la sérotonine par une autre action chimique : elle inhibe la MAO qui détruit la sérotonine. Chacun de ces médicaments n’a pas provoqué ces problèmes lorsqu’il est pris seul.
Que les deux médicaments pris en tandem conduisent à un dangereux excès de sérotonine aurait été évident pour tout médecin ou pharmacien qui savait que la phentermine est un inhibiteur de la MAO. Mais personne n’y a apparemment prêté beaucoup d’attention, même si des articles scientifiques publiés dans les années 1970 l’ont d’abord démontré, parce que l’étiquette du médicament ne le dit pas.
« Ces nouvelles conclusions montrent qu’il est d’une importance critique que les étiquettes des médicaments soient complètes et à jour, et qu’il peut y avoir un grand préjudice lorsqu’elles ne le sont pas. Le fait que la phentermine soit un inhibiteur de la MAO aurait dû être mentionné sur son étiquette », a déclaré Wurtman.
Maher a déclaré que les informations qui figurent sur les étiquettes des médicaments, dans le Physician’s Desk Reference et sur les notices qui parviennent aux consommateurs sont négociées entre le fabricant et la FDA. « Lorsque les étiquettes de la phentermine et du Sudafed ont été négociées, leur activité inhibitrice de la MAO n’était pas connue ou appréciée ou considérée comme importante. Et apparemment, il n’y avait aucune obligation de mettre à jour l’étiquette de la phentermine il y a 20 ans, lorsqu’il a été démontré pour la première fois qu’elle était un inhibiteur de la MAO », a-t-il déclaré.
« Les nouveaux résultats expliquent aussi probablement pourquoi seule une poignée des dizaines de millions de patients en dehors de l’Amérique qui ont pris des médicaments de la famille de la fenfluramine sans phentermine ont développé une hypertension pulmonaire ou des lésions des valves cardiaques, et presque toutes ces personnes prenaient également d’autres médicaments dont nous avons constaté qu’ils sont des inhibiteurs de la MAO non reconnus », a déclaré Wurtman. Wurtman est le co-inventeur de l’utilisation de Redux, un médicament breveté par le MIT, pour traiter l’obésité. Redux, ou dexfenfluramine, est la moitié du composé chimique de la fenfluramine qui agit directement sur le métabolisme de la sérotonine. Le Redux a également été retiré du marché en 1997 bien qu’il y ait peu de preuves que le Redux administré seul ait causé des dommages cardiaques ou pulmonaires.
Les chercheurs ont également constaté que les remèdes courants en vente libre contre le rhume et l’obésité qui contiennent des ingrédients tels que la pseudoéphédrine (présente dans Sudafed), la phénylpropanolamine (présente dans Accutrim) et l’éphédrine agissent également comme des inhibiteurs de la MAO, bien qu’ils ne soient pas étiquetés comme tels. Cela pourrait être préjudiciable aux patients qui prennent également des antidépresseurs comme le Prozac, l’Effexor, le Zoloft ou le Paxil, qui, comme les fenfluramines, inhibent le captage de la sérotonine, et dont les étiquettes indiquent qu’ils ne doivent jamais être pris avec des inhibiteurs de la MAO.
Parce que l’étiquette de la phentermine ne disait rien sur sa capacité à inhiber la MAO, « les gens n’ont pas reconnu que la phentermine avait une activité inhibitrice significative de la MAO », a déclaré Maher. « Parce que cette information est toujours omise sur l’étiquette du médicament, de nombreux patients le prennent maintenant avec un autre bloqueur de la prise de sérotonine, le Prozac, pour perdre du poids. »
Les herbes aromatiques, qui ne sont pas réglementées, sont un autre facteur de complication, selon Maher. Le millepertuis et le ma huang – tous deux pris pour améliorer l’humeur et perdre du poids – peuvent également être des inhibiteurs de la MAO, selon Maher.
Bien que personne n’ait été identifié comme ayant développé des maladies pulmonaires ou cardiaques après avoir pris du Prozac et du Sudafed, par exemple, Maher dit que cette possibilité doit être étudiée avec soin. « Jusqu’à présent, il n’y avait pas de raison particulière de penser que ces classes de médicaments interagissaient dans le sang, et les médecins examinant des patients souffrant d’hypertension pulmonaire ou de valvulopathie cardiaque n’ont peut-être pas demandé spécifiquement à quelle fréquence les patients prenaient ces médicaments », a-t-il déclaré.
Bien que la phentermine, qui ressemble à une amphétamine, ait été utilisée pour la première fois comme coupe-faim dans les années 1960 et soit devenue disponible en version générique vers 1980, elle a connu une nouvelle vie aux États-Unis après 1992 lorsqu’elle a été associée à un autre médicament contre l’obésité, la fenfluramine. Les médicaments ont été associés pour annuler la tendance de l’un à agir comme un stimulant et de l’autre comme un dépresseur. Ils ont été joints « pour ce qu’ils faisaient au cerveau, et non pas analysés pour leurs conséquences sur le sang », a déclaré Wurtman.
La sérotonine présente dans les cellules du cerveau participe à la transmission de l’influx nerveux, et les médicaments antidépresseurs et anti-obésité qui bloquent le captage de la sérotonine dans les plaquettes sont conçus pour renforcer cet effet. La sérotonine présente dans le plasma sanguin, fabriquée par des cellules spéciales dans les intestins, est la seule source de sérotonine pour les plaquettes, qui libèrent ce produit chimique lorsqu’elles forment des caillots pour arrêter les saignements, mais sont incapables de le fabriquer elles-mêmes.
Une tumeur intestinale rare appelée carcinoïde libère d’énormes quantités de sérotonine dans le plasma, submergeant les deux mécanismes de l’organisme pour éliminer la sérotonine. La carcinoïde provoque la même hypertension pulmonaire et les mêmes lésions des valves cardiaques que celles constatées chez un petit nombre de personnes prenant du fen-phen.
Il y a environ deux ans, Maher a commencé à examiner de plus près les problèmes apparemment liés au fen-phen. En recherchant dans la littérature facilement accessible aux médecins, aux pharmaciens et aux étudiants, Maher a rapidement découvert
Alors que les étiquettes des fenfluramines et d’autres bloqueurs de la prise de sérotonine mettent clairement en garde contre l’association de ces médicaments avec des inhibiteurs de la MAO, aucun signal d’alarme concernant la capacité de la phentermine à inhiber la MAO n’a été soulevé parce que la Bible des faits sur les médicaments – le Physician’s Desk Reference – et la propre étiquette du médicament approuvée par la FDA ne le mentionnent pas comme un inhibiteur de la MAO.
« À ce jour, si vous demandez à 1 000 médecins ou pharmaciens si la phentermine est un inhibiteur de la MAO, ils vous diront non. Cette information a été enterrée. Elle n’a jamais fait surface après les années 1970 et nous la reconfirmons maintenant », a déclaré Maher.
La redécouverte par les auteurs de l’effet inhibiteur de la MAO de la phentermine était en partie accidentelle : Wurtman voulait voir si la phentermine affectait une autre substance chimique du sang, la dopamine. Après avoir administré une faible dose de phentermine à des volontaires, il a constaté que leur taux de dopamine augmentait. À titre de contrôle, Wurtman a également mesuré la sérotonine dans les plaquettes, et a été surpris de constater que la sérotonine des plaquettes augmentait beaucoup plus, un effet qui ne pouvait résulter que de l’inhibition de la MAO. Ulus a ensuite confirmé cette action dans les poumons et d’autres tissus de rats.
Maher n’a aucune association commerciale liée aux fenfluramines ou à la phentermine. Ulus n’a pas d’associations commerciales. Redux a été cédé sous licence à plusieurs sociétés, dont Interneuron Pharmaceuticals Inc. de Lexington (Massachusetts), dont Wurtman est l’un des directeurs.
Ces études ont été soutenues en partie par des subventions des National Institutes of Health et du Center for Brain Sciences & Metabolism Charitable Trust.
Les résultats de ces études ont été obtenus grâce à des subventions des National Institutes of Health et du Center for Brain Sciences & Metabolism Charitable Trust.