Analyse génétique et moléculaire des anticorps anti-ADN
Les analyses génétiques des anticorps anti-ADN dans le lupus humain et murin ont fourni des informations importantes concernant la production d’auto-anticorps. Il n’y a actuellement aucune preuve qu’un ensemble distinct de gènes de la région V autoréactifs associés à la maladie soit présent uniquement chez les individus présentant une susceptibilité familiale à l’auto-immunité et serve à coder les auto-anticorps de la maladie auto-immune. Il est également clair qu’aucun gène particulier de la région V des Ig n’est absolument nécessaire à la production d’auto-anticorps (voir référence 218). Les gènes d’immunoglobuline présents chez un animal non auto-immune sont clairement capables de former des auto-anticorps pathogènes. La progéniture d’une souris SWR non auto-immune et d’une souris NZB (souris SNF1) produit spontanément des auto-anticorps,219 un grand pourcentage des anticorps anti-ADN qui se déposent dans les reins des souris SNF1 ayant été codés par des gènes d’Ig dérivés du parent SWR non auto-immun.219 En fait, des études idiotypiques et moléculaires montrent que les gènes de la région V utilisés pour produire des auto-anticorps dans le lupus sont également utilisés dans une réponse anticorps protectrice chez les individus non auto-immuns.220,221 Les auto-anticorps portent des idiotypes à réaction croisée qui sont également présents sur les anticorps produits en réponse à des antigènes étrangers, et les gènes de la région V utilisés pour coder les auto-anticorps codent également des anticorps contre des antigènes étrangers.222-225 En effet, un certain nombre d’auto-anticorps présentent une réaction croisée avec des antigènes étrangers, ce qui démontre que les mêmes segments de gènes de la région V peuvent être utilisés à la fois dans des réponses protectrices et potentiellement pathogènes.226-228 Ces anticorps à réaction croisée sont capables de se lier à un antigène bactérien avec une grande affinité, mais ils possèdent également une spécificité pour un auto-antigène. Les patients atteints d’infections à Klebsiella et les personnes vaccinées avec le polysaccharide pneumococcique développent des anticorps antibactériens exprimant des idiotypes à réaction croisée anti-ADN.220,229 In vivo, les anticorps à réaction croisée ayant une spécificité à la fois pour le pneumocoque et l’ADNdb protègent les souris contre une infection bactérienne autrement mortelle, mais ils peuvent également se déposer dans le rein et provoquer des lésions glomérulaires.230 Il semble que les anticorps à réaction croisée soient couramment générés au cours de la réponse immunitaire normale chez l’individu non auto-immun. Ordinairement, cependant, les cellules B autoréactives exprimant une autospécificité sont activement régulées à la baisse et contribuent peu au répertoire d’anticorps exprimé114.
Bien qu’il n’y ait aucune preuve que des gènes spécifiques codent uniquement des auto-anticorps, certaines données suggèrent que les auto-anticorps sont codés par un nombre quelque peu restreint de gènes de la région V de l’immunoglobuline.231-233 Dans le lupus murin, des analyses approfondies des cellules B productrices d’anti-ADN montrent que 15 à 20 gènes de la région V à chaîne lourde codent la plupart des anticorps anti-ADN.165,234-236 Une étude a révélé une augmentation spectaculaire de la fréquence d’utilisation d’un gène particulier de la chaîne lourde J558 chez les souris auto-immunes par rapport aux souris normales, alors que les souris non auto-immunes qui ont été immunisées avec un complexe peptidique immunogène liant l’ADN et l’ADN ont présenté une utilisation intermédiaire.233 Cette découverte soutient le concept selon lequel les différences d’utilisation du gène V qui peuvent être observées entre les souris auto-immunes et non auto-immunes sont quantitatives plutôt que de refléter une véritable différence qualitative. Bien que les études moléculaires des anticorps humains soient plus limitées, les analyses idiotypiques suggèrent également une utilisation restreinte du gène V. Cette observation est importante car elle suggère que l’utilisation du gène V est limitée. Cette observation est importante car elle suggère que les anti-idiotypes peuvent jouer un rôle dans les stratégies thérapeutiques. En outre, l’analyse des polymorphismes de longueur de fragment de restriction, qui est un outil utilisé pour identifier les similitudes et les différences entre des gènes particuliers dans une population, a été utilisée pour examiner si des polymorphismes distincts du gène Ig sont associés au LED237-239. On a signalé qu’une délétion d’un gène V spécifique à chaîne lourde, hv-3, était plus fréquente chez les personnes atteintes de LED ou de polyarthrite rhumatoïde.240,241 On a découvert qu’un gène Vκ germinal spécifique, A30, augmentait la cationicité (et donc la pathogénicité) des anticorps anti-ADN humains. Un gène A30 défectueux a été trouvé chez huit des neuf patients atteints de lupus sans néphrite, mais ce gène était normal chez les neuf patients atteints de lupus avec néphrite.242 Le polymorphisme au niveau du locus du gène Vκ pourrait donc contribuer à la susceptibilité au lupus néphrétique. Bien que ces études ne portent que sur un petit nombre de patients, elles suggèrent que les polymorphismes dans les gènes des immunoglobulines peuvent contribuer à la génération d’auto-anticorps et à l’expression du lupus humain. Néanmoins, la réponse anti-ADN n’est pas plus restreinte que ne le sont de nombreuses réponses à un antigène étranger, et l’utilisation restreinte des gènes de la région V ne semble pas être biaisée vers des familles de gènes particulières.
La SHM est un mécanisme par lequel les anticorps protecteurs, antiforces, peuvent évoluer en auto-anticorps pathogènes (voir Figure 8-4).243,244 Les caractéristiques et les mécanismes de la SHM dans le LED sont donc intéressants. En examinant dix anticorps humains positifs pour un idiotype spécifique associé au lupus (F4), Manheimer-Lory245 n’a trouvé aucun changement dans la fréquence des mutations somatiques ou dans la distribution de ces mutations dans les CDR. Bien que le processus normal de mutation somatique soit généralement aléatoire, il existe une certaine tendance à la mutation sur des motifs de séquence spécifiques, appelés « points chauds » de la mutation. De manière surprenante, les anticorps F4-positifs ont présenté une mutation somatique anormale, comme le montre une diminution du ciblage des points chauds. Les souris transgéniques pour le gène antiapoptotique bcl-2 présentent également cette diminution du ciblage des mutations vers les points chauds,246 ainsi la diminution du ciblage dans les anticorps F4-positifs dérivés de patients atteints de lupus peut refléter un processus anormal de sélection des cellules B plutôt qu’un mécanisme défectueux de mutation somatique. Des études ont été réalisées sur le processus de mutation dans le répertoire du gène V dans des cellules B individuelles provenant d’un petit nombre de patients atteints de lupus.247 La fréquence des mutations était accrue dans les réarrangements Vκ productifs et improductifs, avec des preuves d’un ciblage accru vers les points chauds de mutation dans les régions cadres, ce qui correspond à une sélection altérée. Une seule étude chez la souris n’a trouvé essentiellement aucune différence dans la mutation somatique entre les cellules B d’une souche autoréactive et celles d’une souche normale.248 Des données contradictoires empêchent de tirer des conclusions fermes à ce jour.