Des mutations dans le gène ATXN3 provoquent l’ACS3. Le gène ATXN3 fournit des instructions pour la fabrication d’une enzyme appelée ataxine-3, qui se trouve dans les cellules de tout l’organisme. L’ataxine-3 est impliquée dans un mécanisme appelé système ubiquitine-protéasome qui détruit et se débarrasse des protéines excédentaires ou endommagées. La molécule d’ubiquitine est attachée (liée) aux protéines inutiles, ce qui les marque pour qu’elles soient décomposées (dégradées) dans les cellules. L’ataxine-3 retire l’ubiquitine de ces protéines indésirables juste avant qu’elles ne soient dégradées afin que l’ubiquitine puisse être réutilisée. Les chercheurs pensent que l’ataxine-3 pourrait également être impliquée dans la régulation de la première étape de la production de protéines (transcription
).
Les mutations du gène ATXN3 à l’origine de l’ACS3 impliquent un segment d’ADN appelé répétition trinucléotidique CAG. Ce segment est composé d’une série de trois éléments constitutifs de l’ADN (cytosine, adénine et guanine) qui apparaissent plusieurs fois de suite. Normalement, le segment CAG est répété 12 à 43 fois dans le gène. La plupart des gens ont moins de 31 répétitions du segment CAG. Chez les personnes atteintes de l’ACS3, le segment CAG est répété plus de 50 fois. Les personnes qui ont entre 44 et 52 répétitions du segment CAG sont décrites comme ayant une « répétition intermédiaire ». Ces personnes peuvent développer ou non le SCA3. Les personnes ayant 75 répétitions ou moins ont tendance à ressentir les premiers signes et symptômes du SCA3 au milieu de l’âge adulte, tandis que les personnes ayant environ 80 répétitions présentent généralement des signes et symptômes à l’adolescence.
Une augmentation de la longueur du segment CAG entraîne la production d’une version anormalement longue de l’enzyme ataxine-3 qui se replie dans la mauvaise forme tridimensionnelle. Cette enzyme ataxine-3 non fonctionnelle ne peut pas éliminer l’ubiquitine des protéines qui ne sont plus nécessaires. Par conséquent, ces protéines indésirables, ainsi que l’ubiquitine et l’ataxine-3, se regroupent pour former des amas (agrégats) dans le noyau des cellules. On ne sait pas exactement comment ces agrégats affectent la fonction cellulaire, car on les trouve aussi bien dans les cellules saines que dans celles qui meurent.
Les cellules nerveuses (neurones) et d’autres types de cellules cérébrales sont les plus touchées par les mutations du gène ATXN3. L’ACS3 est associé à la mort cellulaire dans la partie du cerveau qui est reliée à la moelle épinière (le tronc cérébral), la partie du cerveau impliquée dans la coordination des mouvements (le cervelet) et d’autres zones du cerveau. Cette maladie est également associée à la mort des neurones de la moelle épinière. Avec le temps, la perte de cellules dans le cerveau et la moelle épinière provoque les signes et les symptômes caractéristiques de l’ACS3.