EFFETS SECONDAIRES
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux de l’essai clinique d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
D’après les essais cliniques réalisés avec AVODART en monothérapie ou en association avec la tamsulosine :
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets recevant AVODART étaient l’impuissance, la diminution de la libido, les troubles mammaires (y compris l’hypertrophie et la sensibilité des seins) et les troubles de l’éjaculation. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les sujets recevant un traitement d’association (AVODART plus tamsulosine) ont été l’impuissance, la diminution de la libido, les troubles mammaires (y compris l’hypertrophie et la sensibilité des seins), les troubles de l’éjaculation et les vertiges. Les troubles de l’éjaculation sont survenus significativement plus souvent chez les sujets recevant le traitement d’association (11 %) que chez ceux recevant AVODART (2 %) ou la tamsulosine (4 %) en monothérapie.
- L’abandon de l’essai en raison d’effets indésirables est survenu chez 4 % des sujets recevant AVODART et 3 % des sujets recevant le placebo dans les essais contrôlés par placebo avec AVODART. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’abandon de l’essai était l’impuissance (1 %).
- Dans l’essai clinique évaluant le traitement d’association, l’abandon de l’essai en raison d’effets indésirables est survenu chez 6 % des sujets recevant le traitement d’association (AVODART plus tamsulosine) et 4 % des sujets recevant AVODART ou la tamsulosine en monothérapie. L’effet indésirable le plus fréquent dans tous les bras de traitement menant à l’abandon de l’essai était la dysfonction érectile (1 % à 1,5 %).
Monothérapie
Plus de 4 300 sujets masculins atteints d’HBP ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo ou des doses quotidiennes de 0,5 mg d’AVODART dans 3 essais de traitement identiques de phase 3 de 2 ans, contrôlés par placebo, en double aveugle, chacun suivi d’une extension ouverte de 2 ans. Au cours de la période de traitement en double aveugle, 2 167 sujets masculins ont été exposés à AVODART, dont 1 772 exposés pendant 1 an et 1 510 exposés pendant 2 ans. En incluant les extensions ouvertes, 1 009 sujets masculins ont été exposés à AVODART pendant 3 ans et 812 pendant 4 ans. La population était âgée de 47 à 94 ans (âge moyen : 66 ans) et plus de 90% étaient blancs. Le tableau 1 résume les effets indésirables cliniques rapportés chez au moins 1% des sujets recevant AVODART et à une incidence plus élevée que les sujets recevant le placebo.
Tableau 1 : Réactions indésirables signalées chez ≥1% des sujets sur une période de 24 mois et plus fréquemment dans le groupe recevant AVODART que dans le groupe placebo (randomisé, en double aveugle, Placebo-Controlled Trials Pooled) par heure d’apparition
| Effet indésirable | Effet indésirable Délai d’apparition | |||
| Mois 0-6 | Mois 7-12 | Mois 13-18 | Mois 19-24 | AVODART (n) | (n = 2,167) | (n = 1 901) | (n = 1 725) | (n = 1,605) | Placebo (n) | (n = 2 158) | (n = 1,922) | (n = 1 714) | (n = 1 555) |
| Impotencea | ||||
| AVODART | 4.7% | 1,4% | 1,0% | 0,8% | Placebo | 1,7% | 1,5% | 0,5% | 0.9% |
| Diminution de la libidoa | ||||
| AVODART | 3,0% | 0,7% | 0,3% | 0.3% |
| Placebo | 1,4% | 0,6% | 0,2% | 0.1% |
| Troubles de l’éjaculationa | ||||
| AVODART | 1,4% | 0,5% | 0,5% | 0,1% |
| Placebo | 0.5% | 0,3% | 0,1% | 0.0% |
| Troubles du seinb | ||||
| AVODART | 0,5% | 0,8% | 1,1% | 0.6% |
| Placebo | 0,2% | 0,3% | 0,3% | 0,1% |
| a Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par dutastéride (y compris en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance n’est pas connu. b Comprend la sensibilité des seins et l’hypertrophie mammaire. |
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Traitement à long terme (jusqu’à 4 ans)
Cancer de la prostate de haut grade
L’essai REDUCE était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a recruté 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans avec un PSA sérique de 2.5 ng/mL à 10 ng/mL et une biopsie de la prostate négative dans les 6 mois précédents. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 4 126) ou des doses quotidiennes de 0,5 mg d’AVODART (n = 4 105) pendant une période allant jusqu’à 4 ans. L’âge moyen était de 63 ans et 91% des sujets étaient blancs. Les sujets ont subi des biopsies de la prostate programmées par le protocole après 2 et 4 ans de traitement ou des biopsies « pour cause » à des moments non programmés si cela était cliniquement indiqué. On a observé une incidence plus élevée de cancer de la prostate de score de Gleason 8-10 chez les hommes recevant AVODART (1,0 %) par rapport aux hommes sous placebo (0,5 %). Dans un essai clinique de 7 ans contrôlé par placebo avec un autre inhibiteur de la 5 alpha-réductase (finastéride 5 mg, PROSCAR), des résultats similaires pour le cancer de la prostate de score de Gleason 8-10 ont été observés (finastéride 1,8% contre placebo 1,1%).
Aucun bénéfice clinique n’a été démontré chez les patients atteints de cancer de la prostate traités par AVODART.
Troubles de la reproduction et du sein
Dans les 3 essais pivots contrôlés par placebo sur l’HBP avec AVODART, chacun d’une durée de 4 ans, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des effets indésirables sexuels (impuissance, baisse de la libido et trouble de l’éjaculation) ou des troubles du sein avec l’augmentation de la durée du traitement. Parmi ces 3 essais, il y a eu 1 cas de cancer du sein dans le groupe dutastéride et 1 cas dans le groupe placebo. Aucun cas de cancer du sein n’a été signalé dans aucun groupe de traitement dans l’essai CombAT de 4 ans ou dans l’essai REDUCE de 4 ans.
La relation entre l’utilisation à long terme du dutastéride et la néoplasie du sein masculin est actuellement inconnue.
Combinaison avec un traitement alpha-bloquant (CombAT)
Plus de 4 800 sujets masculins atteints d’HBP ont été répartis au hasard pour recevoir 0,5 mg d’AVODART, 0,4 mg de tamsulosine ou un traitement combiné (0,5 mg d’AVODART plus 0,4 mg de tamsulosine) administré une fois par jour dans le cadre d’un essai de 4 ans en double aveugle. Au total, 1 623 sujets ont reçu une monothérapie par AVODART, 1 611 sujets ont reçu une monothérapie par la tamsulosine et 1 610 sujets ont reçu un traitement combiné. La population était âgée de 49 à 88 ans (âge moyen : 66 ans) et 88 % étaient blancs. Le tableau 2 résume les effets indésirables rapportés chez au moins 1% des sujets du groupe de l’association et à une incidence plus élevée que les sujets recevant une monothérapie avec AVODART ou la tamsulosine.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés sur une période de 48-mois chez ≥1% des sujets et plus fréquemment dans le groupe de traitement par coadministration que dans les groupes recevant une monothérapie avec AVODART ou la tamsulosine (CombAT) par heure d’apparition
| Effet indésirable | Effet indésirable Heure d’apparition | ||||
| Année 1 | Année 2 | Année 3 | Année 4 | ||
| Mois 0-6 | Mois 7-12 | ||||
| Combinaisona | (n = 1,610) | (n = 1, 527) | (n = 1, 428) | (n = 1, 283) | (n = 1,200) |
| AVODART | (n = 1 623) | (n = 1 548) | (n = 1 464) | (n = 1 325) | (n = 1,200) |
| Tamsulosine | (n = 1,611) | (n = 1,545) | (n = 1,468) | (n = 1,281) | (n = 1 112) |
| Troubles de l’éjaculationb,c | |||||
| Combinaison | 7.8% | 1,6% | 1,0% | 0,5% | <0,1% | AVODART | 1.0% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | Tamsulosine | 2.2% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0.3% | Impotencec,d |
| Combinaison | 5,4% | 1,1% | 1,8% | 0,9% | 0.4% |
| AVODART | 4,0% | 1,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
| Tamsulosine | 2,6% | 0,8% | 1,0% | 0,6% | 1.1% | Diminution de la libidoc,e |
| Combinaison | 4,5% | 0,9% | 0.8% | 0,2% | 0,0% |
| AVODART | 3,1% | 0,7% | 1,0% | 0,2% | 0.0% |
| Tamsulosine | 2,0% | 0,6% | 0,7% | 0,2% | <0.1% |
| Troubles du seinf | |||||
| Combinaison | 1,1% | 1.1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% | AVODART | 0,9% | 0,9% | 1.2% | 0,5% | 0,7% |
| Tamsulosine | 0,4% | 0,4% | 0,4% | 0.2% | 0,0% |
| Etourdissements | |||||
| Combinaison | 1,1% | 0.4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
| AVODART | 0.5% | 0,3% | 0,1% | <0,1% | <0.1% |
| Tamsulosine | 0,9% | 0,5% | 0,4% | <0,1% | 0.0% |
| a Association = AVODART 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine 0,4 mg une fois par jour. b Comprend l’anorgasmie, l’éjaculation rétrograde, la diminution du volume du sperme, la diminution de la sensation orgasmique, l’orgasme anormal, l’éjaculation retardée, le trouble de l’éjaculation, l’échec de l’éjaculation et l’éjaculation précoce. c Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par le dutastéride (y compris en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu. d Comprend la dysfonction érectile et la perturbation de l’excitation sexuelle. e Comprend la diminution de la libido, le trouble de la libido, la perte de la libido, la dysfonction sexuelle et la dysfonction sexuelle masculine. f Comprend l’augmentation du volume des seins, la gynécomastie, le gonflement des seins, la douleur des seins, la sensibilité des seins, la douleur des mamelons et le gonflement des mamelons. |
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Cardiac Failure
Dans CombAT, après 4 ans de traitement, l’incidence du terme composite d’insuffisance cardiaque dans le groupe traitement combiné (12/1 610 ; 0.7%) était plus élevée que dans les deux groupes de monothérapie : AVODART, 2/1.623 (0,1%) et tamsulosine, 9/1.611 (0,6%). L’insuffisance cardiaque composite a également été examinée dans le cadre d’un essai distinct de 4 ans contrôlé par placebo évaluant AVODART chez des hommes présentant un risque de développer un cancer de la prostate. L’incidence de l’insuffisance cardiaque chez les sujets prenant AVODART était de 0,6 % (26/4 105) comparativement à 0,4 % (15/4 126) chez les sujets sous placebo. La majorité des sujets atteints d’insuffisance cardiaque dans les deux essais présentaient des comorbidités associées à un risque accru d’insuffisance cardiaque. Par conséquent, la signification clinique des déséquilibres numériques dans l’insuffisance cardiaque est inconnue. Aucune relation de cause à effet entre AVODART seul ou en association avec la tamsulosine et l’insuffisance cardiaque n’a été établie. Aucun déséquilibre n’a été observé dans l’incidence des effets indésirables cardiovasculaires globaux dans l’un ou l’autre des essais.
Expérience de post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation d’AVODART. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament. Ces réactions ont été choisies pour être incluses en raison d’une combinaison de leur gravité, de leur fréquence de déclaration ou de leur lien de causalité potentiel avec AVODART.
Troubles du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème localisé, réactions cutanées graves et œdème de Quincke.
Néoplasmes
Cancer du sein chez l’homme.
Troubles psychiatriques
Humeur dépressive.
Troubles de l’appareil reproducteur et du sein
Douleurs testiculaires et gonflement des testicules.
Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Avodart (Dutastéride)
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