Célébrex

MISES EN GARDE

Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »

PRECAUTIONS

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Les essais cliniques de plusieurs cyclooxygénase-.2 (COX-2) sélectifs et non sélectifs AINS d’une durée allant jusqu’à trois ans ont montré un risque accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires (CV) graves, dont l’infarctus du myocarde (IM) et l’accident vasculaire cérébral (AVC), qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n’est pas certain que le risque d’événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L’augmentation relative du nombre d’événements thrombotiques CV graves par rapport aux valeurs de base, conférée par l’utilisation d’AINS, semble être similaire chez les personnes atteintes ou non d’une maladie CV connue ou de facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients présentant une maladie CV ou des facteurs de risque connus avaient une incidence absolue plus élevée d’événements thrombotiques CV graves en excès, en raison de leur taux de base plus élevé. Certaines études d’observation ont montré que ce risque accru d’événements thrombotiques CV graves commençait dès les premières semaines de traitement. L’augmentation du risque thrombotique CV a été observée de manière plus constante à des doses plus élevées.

Dans l’essai APC (Adenoma Prevention with Celecoxib), on a constaté un risque environ trois fois plus élevé du critère composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral pour les bras de traitement CELEBREX 400 mg deux fois par jour et CELEBREX 200 mg deux fois par jour par rapport au placebo. Les augmentations dans les deux groupes de dose de célécoxib par rapport aux patients traités par placebo étaient principalement dues à une incidence accrue d’infarctus du myocarde .

Un essai contrôlé randomisé intitulé Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofène ou Naproxène (PRECISION) a été menée pour évaluer le risque thrombotique cardiovasculaire relatif d’un inhibiteur de la COX-2, le célécoxib, par rapport aux AINS non sélectifs que sont le naproxène et l’ibuprofène. Le célécoxib 100 mg deux fois par jour était non inférieur au naproxène 375 à 500 mg deux fois par jour et à l’ibuprofène 600 à 800 mg trois fois par jour pour le critère composite de l’Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), qui comprend la mort cardiovasculaire (y compris la mort hémorragique), l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal .

Pour minimiser le risque potentiel d’un événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à l’apparition de tels événements, pendant toute la durée du traitement, même en l’absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s’ils se produisent.

Il n’existe aucune preuve cohérente que l’utilisation simultanée d’aspirine atténue le risque accru d’événements thrombotiques CV graves associés à l’utilisation des AINS. L’utilisation concomitante d’aspirine et d’un AINS, tel que le célécoxib, augmente le risque d’événements gastro-intestinaux (GI) graves.

Situation après un pontage aorto-coronarien (PAC)

Deux grands essais cliniques contrôlés portant sur un AINS sélectif de la COX-2 pour le traitement de la douleur dans les 10 à 14 jours suivant un PAC ont révélé une incidence accrue d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Les AINS sont contre-indiqués dans le cadre d’un CABG .

Patients post-IAM

Des études d’observation menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par AINS dans la période post-IAM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès d’origine CV et de mortalité toutes causes confondues dès la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l’incidence des décès au cours de la première année post-IAM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année post-IAM, l’augmentation du risque relatif de décès chez les utilisateurs d’AINS a persisté pendant au moins les quatre années de suivi suivantes.

Évitez l’utilisation de Celebrex chez les patients ayant subi un IM récent, à moins que les avantages ne soient censés l’emporter sur le risque d’événements thrombotiques CV récurrents. Si Celebrex est utilisé chez des patients ayant un IM récent, surveiller les patients pour détecter des signes d’ischémie cardiaque.

Saignement, ulcération et perforation gastro-intestinaux

Les AINS, y compris le célécoxib provoquent des effets indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, un saignement, une ulcération et une perforation de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être fatals. Ces effets indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes annonciateurs, chez les patients traités par CELEBREX. Seul un patient sur cinq développant un événement indésirable gastro-intestinal supérieur grave sous traitement AINS est symptomatique. Des ulcères du tube digestif supérieur, des saignements importants ou des perforations causés par les AINS sont survenus chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Cependant, même un traitement par AINS à court terme n’est pas sans risque.

Facteurs de risque de saignement, d’ulcération et de perforation GI

Les patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal et/ou de saignement GI qui utilisaient des AINS avaient un risque plus de 10 fois supérieur de développer un saignement GI par rapport aux patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs qui augmentent le risque d’hémorragie gastro-intestinale chez les patients traités par AINS, citons la durée prolongée du traitement par AINS, l’utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, de médicaments antiplaquettaires (tels que l’aspirine), d’anticoagulants ou d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tabagisme, la consommation d’alcool, l’âge avancé et un mauvais état de santé général. La plupart des rapports de post-commercialisation d’événements gastro-intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients souffrant d’une maladie hépatique avancée et/ou d’une coagulopathie présentent un risque accru de saignement GI.

Les taux d’ulcères compliqués et symptomatiques étaient de 0,78 % à neuf mois pour tous les patients de l’essai CLASS, et de 2,19 % pour le sous-groupe sous AAS à faible dose. Les patients âgés de 65 ans et plus avaient une incidence de 1,40 % à neuf mois, 3,06 % lorsqu’ils prenaient également de l’AAS .

Stratégies pour minimiser les risques gastro-intestinaux chez les patients traités par AINS

• Utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• Éviter l’administration de plus d’un AINS à la fois.
• Éviter l’utilisation chez les patients à risque plus élevé, à moins que les avantages ne soient censés l’emporter sur le risque accru de saignement. Pour ces patients, ainsi que pour ceux présentant des saignements gastro-intestinaux actifs, envisager d’autres traitements que les AINS.
• Rester attentif aux signes et symptômes d’ulcération et de saignement gastro-intestinaux pendant le traitement par AINS.
• Si un événement indésirable gastro-intestinal grave est suspecté, entreprendre rapidement une évaluation et un traitement, et interrompre CELEBREX jusqu’à ce qu’un événement indésirable gastro-intestinal grave soit exclu.
• Dans le cadre d’une utilisation concomitante d’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller plus étroitement les patients pour détecter des signes de saignement GI .

Hépatotoxicité

Des élévations de l’ALT ou de l’AST (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale ) ont été rapportées chez environ 1 % des patients traités par AINS lors des essais cliniques. En outre, de rares cas, parfois mortels, de lésions hépatiques graves, y compris une hépatite fulminante, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique ont été rapportés.

Des élévations de l’ALT ou de l’AST (moins de trois fois la LSN) peuvent survenir chez jusqu’à 15 % des patients traités par des AINS, y compris le célécoxib.

Dans les essais cliniques contrôlés de CELEBREX, l’incidence des élévations limites (supérieures ou égales à 1.2 fois et moins de 3 fois la limite supérieure de la normale) des enzymes associées au foie était de 6 % pour CELEBREX et de 5 % pour le placebo, et environ 0,2 % des patients prenant CELEBREX et 0,3 % des patients prenant le placebo présentaient des élévations notables de l’ALT et de l’AST.

Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par ex, nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes de type « grippe »). En cas d’apparition de signes et de symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie, ou en cas de manifestations systémiques (par exemple, éosinophilie, éruption cutanée), arrêter immédiatement CELEBREX et procéder à une évaluation clinique du patient.

Hypertension

Les AINS, y compris CELEBREX, peuvent entraîner une nouvelle apparition de l’hypertension ou une aggravation de l’hypertension préexistante, l’une ou l’autre pouvant contribuer à l’augmentation de l’incidence des événements CV. Les patients prenant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse peuvent avoir une réponse altérée à ces traitements lorsqu’ils prennent des AINS.

Voir Études cliniques pour des données supplémentaires sur la pression artérielle pour CELEBREX.

Surveiller la pression artérielle (PA) lors de l’initiation du traitement AINS et tout au long du traitement.

Infarctus et œdèmes

La méta-analyse des essais contrôlés randomisés de la Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration a démontré une augmentation d’environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par les COX-2 sélectifs et les AINS non sélectifs par rapport aux patients traités par placebo. Dans une étude du registre national danois portant sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, l’utilisation d’AINS a augmenté le risque d’infarctus, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.

En outre, une rétention d’eau et des œdèmes ont été observés chez certains patients traités par AINS. L’utilisation du célécoxib peut émousser les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par ex, diurétiques, inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine ) .

Dans l’étude CLASS , les taux cumulatifs Kaplan-Meier à 9 mois d’œdème périphérique chez les patients sous CELEBREX 400 mg deux fois par jour (4 fois et 2 fois les doses recommandées pour l’arthrose et la PR, respectivement), ibuprofène 800 mg trois fois par jour et diclofénac 75 mg deux fois par jour étaient de 4.5 %, 6,9 % et 4,7 %, respectivement.

Évitez l’utilisation de CELEBREX chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère, sauf si les bénéfices sont censés être supérieurs au risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Si CELEBREX est utilisé chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter les signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Toxicité rénale et hyperkaliémie

Toxicité rénale

L’administration à long terme d’AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres lésions rénales.

La toxicité rénale a également été observée chez des patients chez qui les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du débit sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d’un retour à l’état antérieur au traitement.

On ne dispose d’aucune information issue d’études cliniques contrôlées concernant l’utilisation de CELEBREX chez les patients atteints d’une maladie rénale avancée. Les effets rénaux de CELEBREX peuvent accélérer la progression du dysfonctionnement rénal chez les patients présentant une maladie rénale préexistante.

Corriger le statut volumique chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant d’initier CELEBREX. Surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une insuffisance cardiaque, une déshydratation ou une hypovolémie pendant l’utilisation de CELEBREX . Évitez l’utilisation de CELEBREX chez les patients atteints d’une maladie rénale avancée, à moins que les avantages ne soient censés l’emporter sur le risque d’aggravation de la fonction rénale. Si CELEBREX est utilisé chez des patients atteints d’une maladie rénale avancée, surveiller les patients pour détecter des signes d’aggravation de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Des augmentations de la concentration sérique de potassium, y compris l’hyperkaliémie, ont été rapportées lors de l’utilisation d’AINS, même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, ces effets ont été attribués à un état d’hyporéninémie-hypoaldostéronisme.

Réactions anaphylactiques

Le célécoxib a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients présentant ou non une hypersensibilité connue au célécoxib et chez des patients présentant un asthme sensible à l’aspirine. Le célécoxib est un sulfamide et les AINS comme les sulfamides peuvent provoquer des réactions de type allergique, y compris des symptômes anaphylactiques et des épisodes asthmatiques potentiellement mortels ou moins graves chez certaines personnes sensibles .

Demandez une aide d’urgence en cas de réaction anaphylactique.

Exacerbation de l’asthme liée à la sensibilité à l’aspirine

Une sous-population de patients asthmatiques peut présenter un asthme sensible à l’aspirine qui peut inclure une rhinosinusite chronique compliquée de polypes nasaux ; un bronchospasme sévère, potentiellement mortel ; et/ou une intolérance à l’aspirine et aux autres AINS. Étant donné qu’une réactivité croisée entre l’aspirine et d’autres AINS a été signalée chez ces patients sensibles à l’aspirine, CELEBREX est contre-indiqué chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l’aspirine. Lorsque CELEBREX est utilisé chez des patients présentant un asthme préexistant (sans sensibilité connue à l’aspirine), surveillez les patients pour détecter toute modification des signes et symptômes de l’asthme.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves sont survenues après un traitement par Celebrex, notamment un érythème polymorphe, une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement et peuvent être fatals.

Informer les patients des signes et symptômes des réactions cutanées graves et interrompre l’utilisation de CELEBREX à la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. CELEBREX est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté des réactions cutanées graves aux AINS .

Fermeture prématurée du canal artériel fœtal

Le célécoxib peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel. Evitez l’utilisation des AINS, y compris CELEBREX, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre) .

Toxicité hématologique

Une anémie est survenue chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou brute, à une rétention d’eau ou à un effet incomplètement décrit sur l’érythropoïèse. Si un patient traité par CELEBREX présente des signes ou des symptômes d’anémie, surveillez l’hémoglobine ou l’hématocrite.

Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence de l’anémie était de 0,6 % avec CELEBREX et de 0,4 % avec le placebo. Les patients sous traitement à long terme par CELEBREX doivent faire vérifier leur hémoglobine ou leur hématocrite s’ils présentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang.

Les AINS, y compris CELEBREX, peuvent augmenter le risque d’événements hémorragiques. Des conditions de comorbidité telles que des troubles de la coagulation ou l’utilisation concomitante de warfarine, d’autres anticoagulants, de médicaments antiplaquettaires (par exemple, l’aspirine), d’ISRS et d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) peuvent augmenter ce risque. Surveillez ces patients pour des signes de saignement .

Masquage de l’inflammation et de la fièvre

L’activité pharmacologique de CELEBREX dans la réduction de l’inflammation, et éventuellement de la fièvre, peut diminuer l’utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.

Surveillance biologique

Parce que des hémorragies gastro-intestinales, une hépatotoxicité et des lésions rénales graves peuvent survenir sans symptômes ou signes avant-coureurs, envisagez de surveiller les patients sous traitement AINS à long terme en effectuant périodiquement une NFS et un profil chimique .

Dans les essais cliniques contrôlés, une élévation de l’azote uréique sanguin est survenue plus fréquemment chez les patients recevant CELEBREX par rapport aux patients sous placebo. Cette anomalie de laboratoire a également été observée chez les patients ayant reçu des AINS de comparaison dans ces études. La signification clinique de cette anomalie n’a pas été établie.

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

En raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée avec l’utilisation de CELEBREX chez les patients pédiatriques atteints d’ARJ à début systémique, surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de coagulation ou de saignement anormal, et informer les patients et leurs soignants de signaler les symptômes dès que possible.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage patient approuvé par la FDA (Guide du médicament) qui accompagne chaque ordonnance délivrée. Informez les patients, les familles ou leurs soignants des informations suivantes avant d’initier le traitement par CELEBREX et périodiquement au cours du traitement en cours.

Evénements thrombotiques cardiovasculaires

Avertissez les patients d’être attentifs aux symptômes d’événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris les douleurs thoraciques, l’essoufflement, la faiblesse ou les troubles de l’élocution, et de signaler immédiatement l’un de ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé .

Saignement, ulcération et perforation gastro-intestinaux

Conseiller aux patients de signaler les symptômes d’ulcérations et de saignements, y compris les douleurs épigastriques, la dyspepsie, le méléna et l’hématémèse à leur fournisseur de soins de santé. Dans le cadre d’une utilisation concomitante d’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients du risque accru de saignement gastro-intestinal et des signes et symptômes de ce saignement .

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par exemple, nausées, fatigue, léthargie, prurit, diarrhée ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes  » pseudo-grippaux « ). Si ceux-ci surviennent, indiquer aux patients d’arrêter CELEBREX et de rechercher un traitement médical immédiat .

Infarctus et œdème

Indiquer aux patients d’être attentifs aux symptômes d’insuffisance cardiaque congestive, notamment l’essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l’œdème, et de contacter leur professionnel de santé si de tels symptômes surviennent .

Réactions anaphylactiques

Informer les patients des signes d’une réaction anaphylactique (ex, difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Indiquer aux patients de rechercher une aide d’urgence immédiate si ceux-ci se produisent .

Réactions cutanées graves

Indiquer aux patients d’arrêter immédiatement CELEBREX s’ils développent tout type d’éruption cutanée et de contacter leur prestataire de soins dès que possible .

Fécondité féminine

Indiquer aux femmes en âge de procréer qui désirent une grossesse que les AINS, y compris CELEBREX, peuvent être associés à un retard réversible de l’ovulation .

Toxicité fœtale

Informer les femmes enceintes d’éviter l’utilisation de CELEBREX et d’autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel du fœtus .

Éviter l’utilisation concomitante d’AINS

Informer les patients que l’utilisation concomitante de CELEBREX avec d’autres AINS ou salicylés (par ex, diflunisal, salsalate) n’est pas recommandée en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et d’une augmentation faible ou nulle de l’efficacité . Alerter les patients sur le fait que des AINS peuvent être présents dans des médicaments  » en vente libre  » pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l’insomnie.

Utilisation des AINS et de l’aspirine à faible dose

Informer les patients de ne pas utiliser de l’aspirine à faible dose en concomitance avec CELEBREX avant d’en avoir parlé à leur professionnel de santé .

L’étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour obtenir les informations de prescription complètes actuelles, veuillez consulter le site www.pfizer.com.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, Altération de la fertilité

Carcinogenèse

Le célécoxib n’était pas cancérogène chez les rats Sprague-Dawley recevant des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg pour les mâles et 10 mg/kg pour les femelles (environ 2 à 4 fois l’exposition humaine mesurée par l’ASC0-24 à 200 mg deux fois par jour) ou chez des souris recevant des doses orales allant jusqu’à 25 mg/kg pour les mâles et 50 mg/kg pour les femelles (approximativement égale à l’exposition humaine telle que mesurée par l’ASC0-24 à 200 mg deux fois par jour) pendant deux ans.

Mutagenèse

Le célécoxib n’était pas mutagène dans un test d’Ames et un test de mutation dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO), ni clastogène dans un test d’aberration chromosomique dans des cellules CHO et un test de micronoyau in vivo dans la moelle osseuse de rat.

Impact sur la fertilité

Le célécoxib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ou sur la fonction de reproduction des mâles chez le rat à des doses orales allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (environ 11 fois l’exposition humaine à 200 mg deux fois par jour sur la base de l’ASC0-24). A ≥50 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine sur la base de l’ASC0-24 à 200 mg deux fois par jour), il y avait une augmentation des pertes préimplantatoires.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Catégorie de grossesse D à partir de 30 semaines de gestation

Résumé des risques

L’utilisation des AINS, y compris CELEBREX, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel du fœtus. Évitez l’utilisation des AINS, y compris CELEBREX, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur CELEBREX chez les femmes enceintes. Les données issues d’études d’observation concernant les risques embryofœtaux potentiels de l’utilisation d’AINS chez les femmes au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans les études de reproduction animale, des décès embryo-fœtaux et une augmentation des hernies diaphragmatiques ont été observés chez des rats auxquels on a administré quotidiennement du célécoxib pendant la période d’organogenèse à des doses orales environ 6 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 200 mg deux fois par jour. De plus, des anomalies structurelles (par exemple, des anomalies septales, des côtes soudées, des sternèbres soudées et des sternèbres difformes) ont été observées chez des lapins ayant reçu des doses orales quotidiennes de célécoxib pendant la période d’organogénèse, à environ 2 fois la MRHD. Sur la base de données animales, il a été démontré que les prostaglandines jouent un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l’endomètre, l’implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines tels que le célécoxib, a entraîné une augmentation des pertes pré- et post-implantation.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, toutes les grossesses cliniquement reconnues, indépendamment de l’exposition au médicament, ont un taux de fond de 2 % à 4 % pour les malformations majeures et de 15 % à 20 % pour les pertes de grossesse.

Considérations cliniques

Travail ou accouchement

Il n’existe aucune étude sur les effets de CELEBREX pendant le travail ou l’accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris le célécoxib, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent un retard de la parturition et augmentent l’incidence de la mortinatalité.

Données

Données humaines

Les données disponibles ne permettent pas d’établir la présence ou l’absence de toxicité pour le développement liée à l’utilisation de Celebrex.

Données animales

Le célécoxib à des doses orales ≥150 mg/kg/jour (environ 2 fois l’exposition humaine à 200 mg deux fois par jour, mesurée par l’ASC0-24), a provoqué une augmentation de l’incidence des anomalies septales ventriculaires, un événement rare, et des altérations fœtales, telles que des côtes soudées, des sternèbres soudées et des sternèbres difformes lorsque les lapins ont été traités tout au long de l’organogenèse. Une augmentation dose-dépendante des hernies diaphragmatiques a été observée lorsque des rats ont reçu du célécoxib à des doses orales ≥30 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC0-24 à 200 mg deux fois par jour pour la PR) tout au long de l’organogenèse. Chez les rats, l’exposition au célécoxib au début du développement embryonnaire a entraîné des pertes pré-implantatoires et post-implantatoires à des doses orales ≥50 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC0-24 à 200 mg deux fois par jour pour le RA).

Le célécoxib n’a produit aucun signe de retard du travail ou de la parturition à des doses orales allant jusqu’à 100 mg/kg chez les rats (environ 7 fois l’exposition humaine mesurée par l’ASC0-24 à 200 mg deux fois par jour). Les effets de CELEBREX sur le travail et l’accouchement chez les femmes enceintes sont inconnus.

Lactation

Résumé des risques

Des données limitées issues de 3 rapports publiés incluant un total de 12 femmes allaitantes ont montré de faibles niveaux de CELEBREX dans le lait maternel. La dose quotidienne moyenne calculée pour le nourrisson était de 10 à 40 mcg/kg/jour, soit moins de 1% de la dose thérapeutique basée sur le poids pour un enfant de deux ans. Un rapport portant sur deux nourrissons allaités âgés de 17 et 22 mois n’a pas montré d’effets indésirables. La prudence est de mise lorsque CELEBREX est administré à une femme qui allaite. Les avantages de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique de la mère pour CELEBREX et tout effet indésirable potentiel du CELEBREX ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Femmes et hommes en âge de procréer

Infertilité

Femmes

Selon le mécanisme d’action, l’utilisation d’AINS à médiation prostaglandine, y compris CELEBREX, peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Des études animales publiées ont montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines a le potentiel de perturber la rupture folliculaire médiée par les prostaglandines, nécessaire à l’ovulation. De petites études menées chez des femmes traitées par des AINS ont également montré un retard réversible de l’ovulation. Envisagez l’arrêt des AINS, y compris CELEBREX, chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une recherche d’infertilité.

Utilisation pédiatrique

CELEBREX est approuvé pour le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées au-delà de six mois chez les enfants. La toxicité cardiovasculaire à long terme chez les enfants exposés à CELEBREX n’a pas été évaluée et on ignore si les risques à long terme peuvent être similaires à ceux observés chez les adultes exposés à CELEBREX ou à d’autres AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2 .

L’utilisation du célécoxib chez les patients âgés de 2 ans à 17 ans atteints d’ARJ à évolution pauciarticulaire, polyarticulaire ou chez les patients atteints d’ARJ à évolution systémique a été étudiée dans le cadre d’une étude en double aveugle, contrôlée par un traitement actif, pharmacocinétique, de sécurité et d’efficacité de 12 semaines, avec une extension ouverte de 12 semaines.

Le célécoxib n’a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 2 ans, chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 10 kg (22 lbs) et chez les patients présentant des caractéristiques systémiques actives. Les patients atteints d’ARJ d’origine systémique (sans caractéristiques systémiques actives) semblent être à risque de développer des tests de laboratoire de coagulation anormaux. Chez certains patients atteints d’ARJ systémique, le célécoxib et le naproxène ont été associés à un léger allongement du temps de céphaline activée (TCA) mais pas du temps de prothrombine (TP). Lorsque des AINS, y compris le célécoxib, sont utilisés chez des patients atteints d’ARJ systémique, il faut surveiller les patients pour déceler tout signe ou symptôme de coagulation anormale ou de saignement, en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d’ARJ à début systémique doivent être surveillés pour le développement de tests de coagulation anormaux .

Des traitements alternatifs pour le traitement de l’ARJ doivent être envisagés chez les patients pédiatriques identifiés comme étant des métaboliseurs pauvres du CYP2C9 .

Utilisation gériatrique

Les patients âgés, comparés aux patients plus jeunes, sont plus à risque d’effets indésirables graves cardiovasculaires, gastro-intestinaux et/ou rénaux associés aux AINS. Si le bénéfice attendu pour le patient âgé l’emporte sur ces risques potentiels, commencez la posologie à l’extrémité inférieure de la fourchette de doses et surveillez les patients pour détecter les effets indésirables .

Sur le nombre total de patients ayant reçu CELEBREX dans les essais cliniques préalables à l’autorisation, plus de 3 300 étaient âgés de 65 à 74 ans, tandis qu’environ 1 300 patients supplémentaires étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence substantielle d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Dans les études cliniques comparant la fonction rénale, mesurée par le DFG, l’azote uréique sanguin et la créatinine, et la fonction plaquettaire, mesurée par le temps de saignement et l’agrégation plaquettaire, les résultats n’étaient pas différents entre les volontaires âgés et les jeunes.

Cependant, comme avec d’autres AINS, y compris ceux qui inhibent sélectivement la COX-2, il y a eu plus de rapports spontanés de post-commercialisation d’événements gastro-intestinaux mortels et d’insuffisance rénale aiguë chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique

La dose quotidienne recommandée de capsules de CELEBREX chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) doit être réduite de 50%. L’utilisation de CELEBREX chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée .

Insuffisance rénale

Celebrex n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère .

Métaboliseurs médiocres des substrats du CYP2C9

Chez les patients connus ou suspectés d’être des métaboliseurs médiocres du CYP2C9 (c’est-à-dire , CYP2C9*3/*3), sur la base du génotype ou des antécédents/expériences antérieures avec d’autres substrats du CYP2C9 (tels que la warfarine, la phénytoïne), administrer CELEBREX en commençant par la moitié de la dose la plus faible recommandée. Une prise en charge alternative doit être envisagée chez les patients atteints d’ARJ identifiés comme étant des métaboliseurs pauvres du CYP2C9 .