Félix Gallardo, ancien agent de la police fédérale, a commencé à travailler pour les trafiquants de drogue en négociant la corruption de fonctionnaires de l’État et ses partenaires dans le cartel, Rafael Caro Quintero et Ernesto Fonseca Carrillo, qui travaillaient auparavant dans l’organisation criminelle Avilés, ont pris le contrôle des routes de trafic après qu’Avilés ait été tué dans une fusillade avec des policiers du MFJP. On pense qu’Avilés a été mis en place par Fonseca, le trésorier du gang. Après la mise en œuvre de l' » Opération Condor » (en espagnol : Operación Cóndor), un programme antidrogue mexicain mené dans les années 1970 pour stopper le flux de drogue du Mexique vers les États-Unis, de nombreux trafiquants de l’État de Sinaloa se sont regroupés à Guadalajara, Jalisco, pour poursuivre leurs opérations. Ce regroupement a conduit à la formation du cartel de Guadalajara, dont les origines se situeraient approximativement entre 1978 et 1980. Le cartel a finalement réussi à contrôler presque toutes les opérations de trafic de stupéfiants au Mexique tout au long de la fin des années 1970 et des années 1980.
Des plantations importantes de marijuana ont commencé à apparaître à partir du début des années 1980. Les premières plantations étaient généralement situées dans des zones montagneuses reculées où elles étaient difficiles à repérer et où l’irrigation ne nécessitait pas le forage de puits. Les rendements étaient relativement faibles, la qualité variait et le transport était coûteux. Ces nouvelles plantations ont cependant été ensemencées avec une variété améliorée de marijuana, développée à l’origine par des cultivateurs de cannabis américains de Californie et d’Oregon, cette nouvelle variété a été appelée par les cultivateurs mexicains « sinsemilla » (ce qui signifie sans graines), marquant ainsi la première fois que la culture de marijuana sans graines a été portée à grande échelle. Cette variété plus puissante et de meilleure qualité a entraîné des prix beaucoup plus élevés sur les marchés nord-américains. La marijuana sans graines est connue pour provenir de plantes de cannabis femelles qui n’ont pas été pollinisées par des plantes mâles donc la plante devrait, en théorie, alors mettre plus d’énergie à favoriser les cannabinoïdes psychoactifs comme le THC au lieu de mettre son énergie à produire des graines.
Ces nouvelles plantations étaient situées dans des zones désertiques éloignées, où le transport était beaucoup moins coûteux mais en plus, elles étaient confrontées à plusieurs nouveaux problèmes. La production dans le désert nécessitait le forage de puits pour l’irrigation, et le Mexique avait des lois strictes régissant le creusement de puits, un problème qui a finalement été résolu par des pots-de-vin massifs. Il était également plus facile de repérer les plantations dans les déserts arides ; plus la ferme était grande, plus elle était facile à repérer. Avec la fin des survols américains en solo dans le cadre du programme d’éradication, cependant, l’argent et l’intimidation ont permis aux fermes de se développer de manière spectaculaire sans être remarquées officiellement.
Pendant la majeure partie des années 1970 et le début des années 1980, une majorité de la cocaïne qui était introduite en contrebande aux États-Unis était trafiquée par les cartels de la drogue colombiens via la Floride et la mer des Caraïbes. Cependant, avec le renforcement des mesures de répression dans ces régions au milieu des années 1980, les barons de la drogue colombiens ont déplacé leurs opérations vers le Mexique. Juan Matta-Ballesteros était le principal lien entre le cartel de Guadalajara et les cartels de cocaïne colombiens. Matta avait initialement présenté le prédécesseur de Felix Gallardo, Alberto Sicilia-Falcon, à Santiago Ocampo du Cartel de Cali, l’un des plus grands cartels de la drogue colombiens. Le cartel de Guadalajara parvenait à acheminer de la cocaïne vers les États-Unis par cargaisons de plusieurs tonnes chaque mois. Plutôt que d’être payés en espèces pour leurs services, les trafiquants du cartel de Guadalajara prenaient une part de 50 % de la cocaïne qu’ils transportaient depuis la Colombie. Cette activité était extrêmement rentable pour eux, certains estimant que le réseau de trafic, alors dirigé par Felix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo et Rafael Quintero, rapportait 5 milliards de dollars par an. Selon certains auteurs, comme Peter Dale Scott, l’organisation a prospéré en grande partie parce qu’elle bénéficiait de la protection de l’agence de renseignement mexicaine DFS, sous la direction de son chef Miguel Nazar Haro. Plusieurs membres de l’agence étaient directement impliqués dans le crime organisé en participant activement aux meurtres et au trafic de drogue pour le compte du cartel.
Le cartel de Guadalajara a cependant subi un coup dur en 1985 lorsque le cofondateur du groupe, Rafael Caro Quintero, a été capturé, puis condamné, pour la torture et le meurtre de l’agent américain de la DEA Enrique Camarena. Camarena était un agent de terrain sous couverture que le cartel soupçonnait d’avoir donné des informations à la DEA, ce qui a conduit à la destruction de la culture de marijuana de 2 500 acres de l’organisation, connue sous le nom de Rancho Búfalo (en anglais : « Buffalo Ranch ») dans l’État de Chihuahua en novembre 1984. Les autorités auraient brûlé plus de 10 000 tonnes de marijuana, soit une perte totale d’environ 160 millions de dollars. Cela aurait incité Caro Quintero et d’autres membres haut placés du cartel de Guadalajara à se venger de la DEA et de Camarena. En guise de représailles, Camarena et son pilote Alfredo Zavala Avelar ont été enlevés à Guadalajara le 7 février 1985 en plein jour par plusieurs agents de la DFS, emmenés dans une résidence appartenant à Quintero située au 881 Lope de Vega dans la colonia de Jardines del Bosque, dans la section ouest de la ville, sauvagement torturés et assassinés.
Camarena a été interrogé et torturé pour obtenir des informations concernant sa connaissance des opérations de maintien de l’ordre dirigées contre le cartel ; ainsi que toute information que la DEA pourrait avoir sur les politiciens mexicains impliqués dans le trafic de drogue. Au cours de cette séance de torture de plus de 30 heures, le crâne, la mâchoire, le nez, les pommettes, la trachée et les côtes de Camarena ont été fracturés ; les ravisseurs ont fait venir un médecin pour administrer des médicaments à l’agent afin qu’il reste conscient pendant toute la séance. Les ravisseurs ont réalisé des enregistrements audio de certaines parties de l’interrogatoire de Camarena. Le coup de grâce a apparemment été donné lorsque les tortionnaires lui ont écrasé le crâne avec un morceau de barre d’armature ou une autre pièce de métal similaire. Environ un mois plus tard, les cadavres de Camarena et de Zavala ont été emmenés dans l’État voisin du Michoacán et jetés dans un fossé en bordure de route pour être découverts le 5 mars 1985. Caro Quintero a ensuite quitté le Mexique le 9 mars 1985 avec ses associés et sa petite amie Sara Cristina Cosío Gaona. L’ancien chef de la police judiciaire mexicaine, Armando Pavón Reyes, après avoir reçu un pot-de-vin de 300 000 dollars, aurait permis à Caro Quintero de s’enfuir de l’aéroport de Guadalajara, dans un jet privé, pour se réfugier au Costa Rica. Le chef de la police a été licencié peu après, et a été accusé de corruption et de complicité dans le meurtre de Camarena.
Il a également été allégué que Caro Quintero, en seulement huit jours avant l’enlèvement de Camarena avait ordonné l’enlèvement, la torture et le meurtre de l’écrivain John Clay Walker et de l’étudiant en dentisterie Albert Radelat le 30 janvier 1985. Selon les allégations, les deux Américains dînaient dans un restaurant de Guadalajara lorsqu’ils ont rencontré Caro Quintero et ses hommes alors qu’ils entraient par hasard dans l’une des soirées privées de Quintero. Caro Quintero aurait alors ordonné à ses hommes de s’emparer des Américains et de les emmener dans une réserve, où ils ont été torturés avec des pics à glace et interrogés. John Walker est mort sur place d’un traumatisme contondant à la tête. Albert Radelat était encore vivant lorsqu’il a été enveloppé dans des nappes, emmené dans un parc près de la ville et enterré. Les corps des deux hommes ont été retrouvés six mois plus tard, enterrés dans le parc San Isidro Mazatepec à Zapopan. Les autorités pensent que Caro Quintero avait pris Walker et Radelat pour des agents américains sous couverture.
Le meurtre de l’agent Camarena a indigné le gouvernement américain et fait pression sur le Mexique pour qu’il arrête tous les principaux acteurs impliqués dans l’incident, ce qui a donné lieu à une chasse à l’homme de quatre ans par les forces de l’ordre qui a fait tomber plusieurs dirigeants du Cartel de Guadalajara. Après l’arrestation de Rafael Caro Quintero et d’Ernesto Fonseca Carrillo (« Don Neto ») en avril 1985 pour le meurtre de Camarena, Félix Gallardo a gardé un profil bas et en 1987, il a déménagé avec sa famille dans la ville de Guadalajara. Félix « Le Parrain » Gallardo a alors décidé de diviser le commerce qu’il contrôlait, car il serait plus efficace et moins susceptible d’être abattu en un seul coup de filet des forces de l’ordre. D’une certaine manière, il privatisait le commerce de la drogue au Mexique en le renvoyant dans la clandestinité, pour qu’il soit dirigé par des patrons moins connus ou pas encore connus de la DEA. Félix Gallardo a réuni les principaux narcos du pays dans une maison de la station balnéaire d’Acapulco, où il a désigné les plazas (zones) ou territoires. Les différents barons de la drogue se voyaient attribuer une certaine région où ils pouvaient faire passer de la drogue aux États-Unis et taxer les contrebandiers qui souhaitaient faire passer des marchandises sur leur territoire. La route de Tijuana revenait à ses neveux, les frères Arellano Félix. La route de Ciudad Juárez reviendrait à la famille Carrillo Fuentes, dirigée par le neveu de Fonseca Carrillo, Amado Carrillo. Miguel Caro Quintero s’occuperait du corridor de Sonora. Le contrôle du corridor de Matamoros, Tamaulipas – qui devient alors le cartel du Golfe – est laissé intact à Juan García Ábrego. Pendant ce temps, Joaquín « El Chapo » Guzmán Loera et Ismael Zambada García prennent en charge les opérations de la côte Pacifique, devenant ainsi le cartel de Sinaloa. Guzmán et Zambada ramènent le vétéran Héctor Luis Palma Salazar au bercail. Félix Gallardo prévoyait toujours de superviser les opérations nationales, il avait les contacts donc il était toujours l’homme de tête, mais il ne contrôlerait plus tous les détails de l’entreprise ; il a été arrêté le 8 avril 1989.
On pense également qu’Amado Carrillo Fuentes faisait autrefois partie du cartel de Guadalajara, mais qu’il a été envoyé à Ojinaga, dans le Chihuahua, pour superviser les expéditions de cocaïne de son oncle, Ernesto Fonseca Carrillo, et pour apprendre les opérations frontalières auprès de Pablo Acosta Villarreal, « El Zorro de Ojinaga » (le renard d’Ojinaga). Une fois Acosta et son successeur Rafael Aguilar Guajardo assassinés, Carrillo prend le contrôle du cartel de Juárez.
À l’heure actuelle, ces factions, ou ce qu’il en reste, s’affrontent pour le contrôle des routes de trafic, l’influence sur le gouvernement mexicain, et en représailles des offenses et trahisons passées. Ce conflit est connu sous le nom de guerre de la drogue au Mexique.