Effets secondaires du Mirapex (pramipexole)

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de l’étiquetage :

• S’endormir pendant les activités de la vie quotidienne et somnolence.
• Hypotension orthostatique symptomatique.
• Contrôle des impulsions/comportements compulsifs.
• Hallucinations et comportement de type psychotique.
• Dyskinésie.
• Déformation posturale.
• Rhabdomyolyse.
• Pathologie rétinienne.
• Evénements rapportés avec un traitement dopaminergique.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique clinique.

Maladie de Parkinson

Pendant le développement du pramipexole avant sa commercialisation, des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce ou avancé ont été recrutés dans des essais cliniques. Outre la gravité et la durée de leur maladie, les deux populations différaient par leur utilisation d’un traitement concomitant par lévodopa.

Les patients atteints d’une maladie précoce n’ont pas reçu de traitement concomitant par lévodopa pendant le traitement par pramipexole ; ceux atteints d’une maladie de Parkinson avancée ont tous reçu un traitement concomitant par lévodopa. Parce que ces deux populations peuvent présenter des risques différentiels pour divers effets indésirables, cette section présentera, en général, les données sur les effets indésirables pour ces deux populations séparément.

Parce que les essais contrôlés réalisés au cours du développement avant commercialisation ont tous utilisé un plan de titrage, avec une confusion résultante du temps et de la dose, il a été impossible d’évaluer adéquatement les effets de la dose sur l’incidence des effets indésirables.

Maladie de Parkinson précoce

Dans les trois essais en double aveugle, contrôlés par placebo, menés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson précoce, les effets indésirables les plus fréquents (>5%) qui étaient numériquement plus fréquents dans le groupe traité par les comprimés de Mirapex étaient

• la nausée,
• étourdissements,
• somnolence,
• insomnie,
• constipation,
• asthénie, et
• hallucinations.

Approximativement 12 % des 388 patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce et traités par Mirapex comprimés ayant participé aux essais en double aveugle contrôlés par placebo ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 11 % des 235 patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné l’arrêt du traitement étaient

• liés au système nerveux (hallucinations ;
• étourdissements ;
• somnolence ;
• maux de tête et confusion ) et
• au système gastro-intestinal (nausées ).

Incidence des effets indésirables dans les études cliniques contrôlées dans la maladie de Parkinson précoce

Le tableau 4 énumère les effets indésirables survenus dans les études en double aveugle contrôlées par placebo dans la maladie de Parkinson précoce, qui ont été rapportés par ≥1% des patients traités par Mirapex comprimés et qui étaient numériquement plus fréquents que dans le groupe placebo. Dans ces études, les patients n’ont pas reçu de lévodopa concomitante.

Tableau 4 Effets indésirables dans les études groupées en double aveugle, Placebo-contrôlés avec Mirapex dans la maladie de Parkinson précoce

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Système organique/effet indésirable	Mirapex (N=388) %	Placebo (N=235) %
Système nerveux
Etourdissements	25	24
Somnolence	22	9
Insomnie	17	12
Hallucinations	9	3
Confusion	4	1
Amnésie	4	2
Hypesthésie	3	1
Dystonie	2	1
Akathisie	2	0
Anomalies de la pensée	2	0
Actuation de la libido	. Baisse de la libido	1	0
	Myoclonie	1	0
Système digestif Système
Nausea	28	18
Constipation	14	6
Anorexie	4	2
	Dysphagie	2	0
Corps entier entier
Asthénie	14	12
Odème général	5	3
Malaise	. Malaise	2	1
Réaction non évaluable	2	1
	Fièvre	1	0
Métabolique & Système nutritionnel
Odème périphérique	5	4
Baisse de poids	2	0
Sens particuliers
Anomalies de la vision	3	0
Système génital
Impotence	2	1

Dans le cadre d’une étude à dose fixe menée chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson au stade précoce, le médicament a été administré par voie orale.dose fixe dans la maladie de Parkinson précoce, l’occurrence des réactions suivantes a augmenté en fréquence à mesure que la dose augmentait dans l’intervalle de 1.5 mg/jour à 6 mg/jour :

• hypotension posturale,
• nausées,
• constipation,
• somnolence et
• amnésie.

La fréquence de ces réactions était généralement 2 fois supérieure à celle du placebo pour des doses de pramipexole supérieures à 3 mg/jour. L’incidence de la somnolence avec le pramipexole à la dose de 1,5 mg/jour était comparable à celle rapportée pour le placebo.

Maladie de Parkinson avancée

Dans les quatre essais en double aveugle, contrôlés par placebo, menés chez des patients atteints de maladie de Parkinson avancée, les effets indésirables les plus fréquents (>5%) qui étaient numériquement plus fréquents dans le groupe traité par Mirapex comprimés et lévodopa concomitante étaient

• hypotension posturale (orthostatique),
• dyskinésie, syndrome extrapyramidal,
• insomnie,
• étourdissements,
• hallucinations,
• lésion accidentelle,
• anomalies du rêve,
• confusion,
• constipation,
• asthénie,
• somnolence,
• dystonie,
• anomalie de la démarche,
• hypertonie,
• bouche sèche,
• amnésie, et
• fréquence urinaire.

Approximativement 12% des 260 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont reçu des comprimés de Mirapex et de la lévodopa en concomitance dans les essais en double aveugle contrôlés par placebo ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 16% des 264 patients qui ont reçu un placebo et de la lévodopa en concomitance.

Les réactions ayant le plus souvent entraîné l’arrêt du traitement étaient

• liées au système nerveux (hallucinations ;
• dyskinésie ) et
• au système cardiovasculaire (hypotension posturale ).

Incidence des effets indésirables dans les études cliniques contrôlées dans la maladie de Parkinson avancée

Le tableau 5 énumère les effets indésirables survenus dans les études en double aveugle contrôlées par placebo dans la maladie de Parkinson avancée, qui ont été rapportés par ≥1% des patients traités par les comprimés de Mirapex et qui étaient numériquement plus fréquents que dans le groupe placebo. Dans ces études, les comprimés de Mirapex ou le placebo ont été administrés à des patients qui recevaient également de la lévodopa en concomitance.

Tableau 5 Effets indésirables dans les études groupées en double aveugle, Placebo-contrôlés avec Mirapex dans la maladie de Parkinson avancée

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. urinaire

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Système corporel/effet indésirable	Mirapex (N=260) %	Placebo (N=264) %
Système nerveux
Dyskinésie	47	31
Syndrome extrapyramidal	28	26
Insomnie	27	22
Etourdissements	26	25
Hallucinations	17	4
	Anomalies du rêve	11	10		. Confusion	10	7
Somnolence	9	6
	. Dystonie	8	7
Anomalies de la marche	7	5
.	Hypertonie	7	6
	Amnésie	6	4
	. Akathisie	3	2		Anomalies de la pensée	3	2	.
Réaction paranoïaque	2	0
Délires	1	0
Troubles du sommeil	1	0
Système cardiovasculaire
hypotension posturale	53	48
Corps entier Ensemble du corps
Lésion accidentelle	17	15
Asthénie	10	8
Odème général	4	3
Douleurs thoraciques	3	2
	Malaise	3	2
Système digestif
. Système
Constipation	10	9
Bouche sèche	7	3
Système génital
Fréquence urinaire	6	3
Infection urinaire	4	3
	Incontinence urinaire	3	2	1
Système respiratoire
Dyspnée	. Dyspnée	4	3
Rhinite	3	1
	Pneumonie	. Pneumonie	2	0
Sens particuliers
Hébergement	4	2
Anomalies de la vision	3	1
Diplopie	1	0
Système musculo-squelettique
Arthrite	3	1
	Transformation	2	0
Bursite	2	0
Myasthénie	1	0
Système nutritionnel & métabolique
Odème périphérique	2	1
Augmentation de la pharmacocinétique de la créatine	1	0
Peau & Appendices
Troubles de la peau	2	1

Syndrome des jambes sans repos

La sécurité d’emploi des comprimés de Mirapex pour le traitement du SJSR a été évaluée chez 889 patients, dont 427 traités depuis plus de six mois et 75 depuis plus d’un an.

L’évaluation globale de la sécurité se concentre sur les résultats de trois essais en double aveugle, contrôlés par placebo, dans lesquels 575 patients souffrant de SJSR ont été traités par des comprimés de Mirapex pendant une période allant jusqu’à 12 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquents avec les comprimés de Mirapex dans le traitement du SJSR (observés chez >5% des patients traités par pramipexole et à un taux au moins deux fois supérieur à celui observé chez les patients traités par placebo) étaient les nausées et la somnolence. Les occurrences de nausées et de somnolence dans les essais cliniques étaient généralement légères et transitoires.

Environ 7% des 575 patients traités par Mirapex comprimés pendant les périodes en double aveugle de trois essais contrôlés par placebo ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 5% des 223 patients ayant reçu le placebo. L’effet indésirable ayant le plus souvent entraîné l’arrêt du traitement était la nausée (1 %).

Le tableau 6 énumère les réactions survenues dans trois études en double aveugle contrôlées contre placebo chez des patients atteints de SJSR, qui ont été rapportées par ≥2 % des patients traités par Mirapex comprimés et qui étaient numériquement plus fréquentes que dans le groupe placebo.

Tableau 6 Effets indésirables dans les études groupées en double aveugle, Placebo-Controlled Trials with Mirapex in Restless Legs Syndrome

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Système corporel/effet indésirable	Mirapex 0.125 – 0.75 mg/jour (N=575) %	Placebo (N=223) %
Gastro-intestinal troubles
Nausea	16	5
Constipation	4	1
Diarrhée	3	1
Bouche sèche	3	1
Troubles du système nerveux
Maladies de tête	16	15
Somnolence	6	3
Troubles généraux et site d’administration d’administration
Fatigue	9	7
Infections et infestations
Grippe	3	1

Le tableau 7 résume les données relatives aux effets indésirables qui semblaient être liés à la dose dans l’étude à dose fixe de 12 ?semaine à dose fixe.

Tableau 7 Effets indésirables liés à la dose dans une étude à double insu de 12 semaines, Placebo-Controlled Fixed Dose Study in Restless Legs Syndrome (Occurrence chez ≥5% de tous les patients de la phase de traitement)

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Système corporel/effet indésirable	Mirapex 0.25 mg (N=88) %	Mirapex 0,5 mg (N=80) %	Mirapex 0.75 mg (N=90) %	Placebo (N=86) %
Gastro-intestinal troubles
Nausea	11	19	27	5
	Diarrhée	3	1	7	0
Dyspepsie	3	1	4	7
Troubles psychiatriques troubles
Insomnie	9	13	9
Rêves anormaux	2	1	8	2
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue	3	5	7	5
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif.
Douleurs aux extrémités	3	3	7	1
Infections et infestations
Grippe	1	4	7	1
Respiratoires, thoraciques et médiastinales
Congestion nasale	0	3	6	1

Réactions indésirables

Relation avec l’âge, Sexe et Race

Parmi les effets indésirables chez les patients traités par Mirapex comprimés, l’hallucination semblait présenter une relation positive avec l’âge chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Bien qu’aucune différence liée au sexe n’ait été observée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, les nausées et la fatigue, toutes deux généralement transitoires, ont été plus fréquemment rapportées par les femmes que par les hommes atteints de SJSR. Moins de 4 % des patients recrutés n’étaient pas caucasiens : par conséquent, une évaluation des effets indésirables liés à la race n’est pas possible.

Tests de laboratoire

Pendant le développement des comprimés de Mirapex, aucune anomalie systématique sur les tests de laboratoire de routine n’a été notée.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation des comprimés de Mirapex, principalement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament. Les décisions d’inclure ces réactions dans l’étiquetage sont généralement fondées sur un ou plusieurs des facteurs suivants :

• (1) la gravité de la réaction,
• (2) la fréquence de déclaration, ou
• (3) la force du lien de causalité avec les comprimés de pramipexole.

Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque

Troubles gastro-intestinaux : vomissements

Troubles du métabolisme et de la nutrition : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), augmentation de poids

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : déformation posturale

Troubles du système nerveux : syncope

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : réactions cutanées (notamment érythème, rash, prurit, urticaire)

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