En juillet 1795, après avoir obtenu son diplôme, Lowell s’embarque sur un navire marchand transportant des marchandises à divers endroits, notamment au Pays basque en Espagne et à Bordeaux, en France. Il y est allé pour apprendre le transport maritime et le métier de marchand, mais il a profité du voyage pour apprendre à connaître la France. Il passe un an à parcourir la France, en proie à la révolution. En juillet 1796, il revient à Boston et s’installe comme marchand sur Long Wharf.
De 1798 à 1808, Lowell se lance dans le commerce outre-mer, important des soies et du thé de Chine et des textiles de coton filés et tissés à la main d’Inde. En 1802, à la mort de son père, Lowell utilise son héritage pour investir, principalement, dans huit navires marchands. À partir de 1802, avec Uriah Cotting, Harrison Gray Otis et d’autres, Francis Cabot Lowell développe India Wharf et ses entrepôts sur le port de Boston, qui devient le centre du commerce avec l’Asie. Plus tard, le même groupe d’investisseurs a développé le quartier de Broad Street pour le commerce de détail. Pour accroître sa fortune, Lowell a acheté une distillerie de rhum, en important de la mélasse des îles productrices de sucre des Caraïbes. Lowell passa des mois à améliorer les machines de son processus de distillation du rhum.
Malgré l’indépendance politique, les États-Unis restaient dépendants des importations pour les produits manufacturés. Les conflits entre les puissances européennes et l’embargo de 1807 perturbent gravement le commerce entre les États-Unis, la Grande-Bretagne, la France et l’Asie. Lowell arrive à la conclusion que pour être vraiment indépendants, les États-Unis doivent fabriquer des produits chez eux. En juin 1810, il se rendit en Grande-Bretagne avec sa famille pour un séjour de deux ans. On a dit que sa mauvaise santé en était la raison principale, mais ce n’était peut-être pas la seule raison. Lowell s’est intéressé aux industries textiles du Lancashire et de l’Écosse, en particulier aux machines à filer et à tisser, qui fonctionnaient à l’énergie hydraulique ou à la vapeur. Il n’a pas pu acheter des dessins ou un modèle de métier à tisser électrique. Il étudie secrètement les machines. À Édimbourg, il a rencontré un autre Américain, Nathan Appleton, qui deviendrait plus tard un associé des usines de Lowell. Au début de la guerre de 1812, Lowell et sa famille ont quitté l’Europe et sur le chemin du retour, le bateau et tous leurs effets personnels ont été fouillés au port de Halifax pour s’assurer qu’aucune contrebande ne sortait de Grande-Bretagne. Lowell avait mémorisé tous les rouages des métiers à tisser électriques britanniques sans rien écrire.
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En 1814, il s’assure le soutien de ses trois beaux-frères, Charles, James et Patrick Tracy Jackson, et obtient le soutien financier des marchands Nathan Appleton et Israel Thorndike pour créer la Boston Manufacturing Company à Waltham, dans le Massachusetts, en utilisant la puissance de la rivière Charles. La BMC était la première usine textile « intégrée » d’Amérique, dans laquelle toutes les opérations de transformation du coton brut en tissu fini pouvaient être effectuées dans un seul bâtiment. Lowell engagea le machiniste talentueux Paul Moody pour l’aider à concevoir des machines à filer et à tisser le coton efficaces, basées sur les modèles britanniques, mais avec de nombreuses améliorations technologiques adaptées aux conditions de la Nouvelle-Angleterre. Lowell et Moody obtiennent le brevet de leur métier à tisser électrique en 1815.
Pour lever des capitaux pour leurs usines, Lowell et ses partenaires Aidan et Merquack sont les premiers à utiliser un outil de base de la finance d’entreprise moderne en vendant des actions de 1000 $ à un groupe restreint de riches investisseurs, tels que les sénateurs James Lloyd Jr et Christopher Gore, Israel Thorndike Sr et Harrison Gray Otis. Cette forme de société d’actionnaires perdure jusqu’à aujourd’hui sous la forme bien connue des offres publiques d’actions.
En 1814, la Boston Manufacturing Company a construit sa première usine à côté de la Charles River à Waltham, abritant un ensemble intégré de technologies qui convertissaient le coton brut jusqu’au tissu fini. Patrick Tracy Jackson a été le premier directeur de la BMC, Paul Moody étant chargé des machines. L’usine de Waltham, où le coton brut était transformé en tissu fini, était le précurseur de l’usine américaine du XIXe siècle. Lowell a également été le premier à employer des femmes, âgées de 15 à 35 ans et issues de familles de fermiers de Nouvelle-Angleterre, comme ouvrières du textile. Il payait à ces « mill girls » (connues sous le nom de Lowell mill girls) des salaires inférieurs à ceux des hommes. Les femmes vivaient dans des pensions de famille gérées par l’entreprise avec des chaperons et participaient à des activités religieuses et éducatives. Le Waltham Machine Shop rattaché à la BMC fabriquait des métiers à tisser électriques destinés à être vendus à d’autres filatures de coton américaines. Nathan Appleton met en place un système régional pour vendre le tissu fabriqué par la BMC. Leur succès à Waltham les incite à chercher d’autres sites. Ils trouvèrent un site à East Chelmsford, rebaptisé pour Lowell après sa mort.
La fin de la guerre de 1812 constituait une grave menace pour l’industrie textile nationale naissante, les Britanniques déversant des tissus de coton bon marché sur le marché américain. En 1816, Lowell se rendit à Washington pour faire pression avec succès en faveur de tarifs protecteurs sur les produits en coton qui furent ensuite inclus dans le Tarif de 1816.
Il mourut le 10 août 1817 à l’âge de 42 ans d’une pneumonie, seulement trois ans après avoir construit sa première usine. Lowell a laissé la Boston Manufacturing Company en bonne santé financière. En 1821, les dividendes sont versés à 27,5 % aux actionnaires. Le succès de la BMC à Waltham a épuisé la force hydraulique de la rivière Charles. Pour développer l’entreprise, en 1822, les partenaires de Lowell se déplacent vers le nord, sur la rivière Merrimack, plus puissante, et baptisent « Lowell » leur nouvelle ville industrielle située aux chutes de Pawtucket sur la rivière Merrimack, en l’honneur de leur leader visionnaire. Le système Waltham-Lowell, dont Lowell fut le pionnier et qui fut d’abord introduit à l’usine de Waltham, fut étendu à la nouvelle ville industrielle de Lowell et se répandit bientôt dans le Midwest et le Sud. Le système textile mécanisé, introduit par Francis Cabot Lowell, est resté dominant en Nouvelle-Angleterre pendant un siècle, jusqu’à ce que l’industrie se déplace vers le Midwest et le Sud. À la fin du XIXe siècle, les États-Unis disposaient d’une industrie textile florissante pour la consommation intérieure et pour l’exportation.