Développement de la thérapie immunosuppressive
Avec l’avènement de la transplantation d’organes, l’immunosuppression est devenue un problème urgent. La plupart des problèmes chirurgicaux de l’allogreffe d’organes avaient été résolus bien avant que l’on comprenne comment protéger le transplant de son inévitable rejet. Les transfusions sanguines spécifiques ou non du donneur avant la transplantation et l’appariement des tissus (HLA) ont clairement montré leur importance pour prolonger la survie du greffon ; cependant, ces mesures n’avaient de valeur que si elles étaient intégrées dans un protocole chimiothérapeutique.
La première étape du développement de l’immunosuppression introduite à la fin des années 1950 et au début des années 1960 a consisté à utiliser des médicaments cytostatiques et des antimétabolites qui servaient à contrôler la prolifération des cellules néoplasiques. Il semblait logique d’observer leur effet sur les processus également prolifératifs de la réponse immunitaire. Les agents cytostatiques ou cytotoxiques qui se sont avérés utiles sont les agents alkylants comme le cyclophosphamide, les analogues de purine (thiopurines) comme la 6-mercaptopurine et l’azathioprine, les analogues de folate (antimétabolites) comme le méthotrexate (ou améthoptérine) et les analogues de pyrimidine comme la cytosine arabinoside. On peut conclure que le concept d’interférence à différents stades de la réponse immunitaire, par exemple la répression de la formation des cellules précurseurs, la destruction ou le blocage des cellules immunocompétentes, la suppression de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes et des monocytes par l’inhibition de la biosynthèse des acides nucléiques et des protéines, était fondamentalement correct. Cependant, l’utilisation de médicaments non spécifiques – c’est-à-dire dont l’action n’est pas limitée aux cellules immunocompétentes – restait dangereuse. En effet, ils agissent en bloquant ou en endommageant sans discernement toutes les cellules qui se trouvent en mitose, en particulier les cellules qui fonctionnent normalement et qui sont importantes pour la survie de l’organisme (par exemple, l’hématopoïèse). L’inconvénient majeur de l’utilisation de ces médicaments cytostatiques est le risque élevé d’infections par des organismes dont beaucoup ne sont pas normalement pathogènes (infections opportunistes). Bien que le rejet du greffon ait pu être tenu en échec par l’utilisation de ces composés, qui interféraient de manière non sélective avec l’induction ou l’expression de la réponse immunitaire, les effets secondaires toxiques étaient généralement si graves que les résultats globaux n’étaient pas considérés comme satisfaisants.
L’étape suivante a donc été le développement de médicaments ou de procédures lymphocytotoxiques qui se limitaient le plus souvent à l’élimination des cellules immunocompétentes, principalement les lymphocytes. Cet objectif pouvait être atteint par l’utilisation de moyens très hétérogènes, tels que l’irradiation lymphoïde totale, le drainage du canal thoracique, la splénectomie, la thymectomie, le sérum ou la globuline antilymphocytaire et les corticoïdes. Les corticostéroïdes sont des hormones naturelles sécrétées par le cortex surrénalien, dont le cortisol (hydrocortisone) est de loin le composant le plus puissant connu pour posséder une activité lymphocytolytique, en particulier à l’égard des lymphocytes T, pour inhiber la production de lymphokines et pour exercer un effet stabilisateur sur les membranes lysosomales, ainsi que sur celles d’autres organites cellulaires. Ces effets sont dose-dépendants ou concentration-dépendants. Les corticostéroïdes interviennent non seulement en de nombreux points de la réponse immunitaire, comme la prévention de la recirculation des lymphocytes et la génération de cellules effectrices productrices d’anticorps et cytotoxiques, mais ils possèdent également un pouvoir anti-inflammatoire remarquable. Ils inhibent l’adhésion des neutrophiles à l’endothélium vasculaire sur un site inflammatoire et suppriment les fonctions monocytaires telles que l’activité microbicide, la réponse des monocytes aux lymphokines et la libération de monokines. Le sérum antilymphocytaire (ALS) ou la globuline antithymocytaire (ATG) est préparé par l’injection de lymphocytes ou de thymocytes dans une espèce xénogénique. Les cellules du canal thoracique humain ou les thymocytes peuvent être utilisés comme antigènes pour immuniser les lapins et les chevaux ; la fraction d’immunoglobuline purifiée contenant les anticorps antithymocytes pertinents est ensuite utilisée en clinique pour une injection intraveineuse. L’administration régulière d’ATG entraînant une sensibilisation aux protéines xénogéniques (production d’anticorps dirigés contre l’ATG anti-humain de l’espèce immunisée), ce type de traitement adjuvant est généralement administré à court terme pour surmonter une crise de rejet du greffon ou précocement pour prévenir la sensibilisation à l’allogreffe.
La thérapie immunosuppressive des années 1960 et 1970 consistait en des combinaisons de différents agents destinés à produire une suppression maximale tout en limitant au maximum les effets secondaires. Le protocole immunosuppresseur le plus courant était l’association d’azathioprine et de corticostéroïdes, qui a considérablement amélioré la survie des allogreffes mais a également créé une variété d’effets secondaires graves, en particulier à long terme, parmi lesquels des infections accablantes, parfois mortelles, des toxicités directes pour les organes, une cicatrisation lente des plaies, une anémie, une leucopénie, un diabète, une ostéoporose, un retard de croissance chez les enfants, et même des tumeurs malignes. Le taux moyen de survie à un an des reins dans tous les centres de transplantation atteignait environ 50 % avec ce protocole, tandis que dans les centres exceptionnels, les chiffres atteignaient 80 % et plus. Dans ces conditions, la transplantation hépatique est restée une procédure expérimentale et la transplantation cardiaque, qui avait connu un regain d’activité passager à la fin des années 1960, a été abandonnée dans tous les centres du monde sauf trois. Dans les maladies auto-immunes, les stéroïdes étaient le plus souvent utilisés, généralement à des doses croissantes avec le temps, et les cas graves étaient parfois traités par l’azathioprine, le cyclophosphamide ou le méthotrexate.
La phase actuelle ou troisième phase du traitement immunosuppresseur est celle de l’immunopharmacologie, qui se caractérise par la régulation sélective de sous-populations définies de cellules immunocompétentes. Cette étape porte sur de nouvelles voies et vise le développement d’agents ou de procédures ayant une action sélective sur l’acquisition de la réactivité immunologique, la reconnaissance des stimuli immunogènes par les cellules porteuses de récepteurs, l’induction de la différenciation et de la maturation des lymphocytes, les interactions cellulaires et la modulation des fonctions effectrices. La ciclosporine (OMS)/cyclosporine (US Adopted Name Council)/cyclosporine (British Approved Name) est apparue comme le premier médicament répondant dans une certaine mesure à ces exigences et dont la valeur clinique s’est avérée permanente. Cependant, d’autres tentatives prometteuses et originales doivent être mentionnées ici, comme la nouvelle technologie des anticorps monoclonaux dirigés contre les sous-ensembles lymphocytaires et leurs produits, ainsi que d’autres cytokines.
La dernière étape de l’immunosuppression sera l’induction d’une dépression de la réactivité de l’allogreffe spécifique de l’antigène. La tolérance classique à la transplantation a été induite dans un système immunitaire en développement, mais elle est très difficile à obtenir dans un système immunitaire pleinement développé. Plusieurs approches expérimentales ont été utilisées avec plus ou moins de succès dans divers modèles, mais leur praticabilité à des fins cliniques semble encore ne pas être prouvée.
Rétrospectivement, les années 1980 peuvent être considérées comme l’ère de la ciclosporine. Bien que ce nouvel immunosuppresseur ait déclenché des développements importants dans le domaine de la transplantation, de l’auto-immunité et de l’immunologie fondamentale, il n’est en aucun cas le seul facteur responsable des nombreux progrès récemment réalisés dans ces domaines. Malgré les progrès stupéfiants de l’immunologie expérimentale, qui a permis de mieux comprendre les mécanismes contrôlant une réponse immunitaire et, par conséquent, d’apprendre comment contourner une réaction immunitaire indésirable, il semble toujours que l’immunosuppression clinique continuera de reposer, pendant cette décennie, sur une stratégie chimiothérapeutique utilisant une combinaison subtile de médicaments immunopharmacologiquement efficaces, plus sélectifs et mieux tolérés. Si elle n’est pas encore évidente, une révolution est toujours possible.