L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie – Progrès en neurobiologie et application clinique

PRODUCTION ET MÉTABOLISME DE LA DOPAMINE

La dopamine est synthétisée à partir de l’acide aminé tyrosine. La tyrosine est convertie en DOPA par l’enzyme tyrosine hydroxylase.

La DOPA est convertie en dopamine (DA) par l’enzyme DOPA décarboxylase (DOPADC).

Cette dopamine est emballée et stockée dans les vésicules synaptiques via le transporteur vésiculaire de monoamines (VMAT2) et stockée jusqu’à sa libération dans la synapse.

Récepteurs à la dopamine :

Lorsque la dopamine est libérée lors de la neurotransmission, elle agit sur 5 types de récepteurs postsynaptiques (D1-D5).

Un mécanisme de rétroaction négative existe à travers le récepteur D2 présynaptique qui régule la libération de dopamine par le neurone présynaptique.

Dopamine Breakdown

Tout excès de dopamine est également  » épongé  » de la synapse par le transporteur de dopamine (DAT) et stocké dans les vésicules via le VMAT2.

La dopamine est dégradée par la monoamine oxydase A (MAO-A), la MAO-B et la catéchol-o-méthyltransférase (COMT).

Points d’apprentissage :

1. La tyrosine hydroxylase est l’étape limitante de la production de dopamine. Son expression est significativement augmentée dans la substantia nigra des patients schizophrènes par rapport aux sujets sains normaux.
2. La carbidopa est un inhibiteur périphérique de la DOPA-décarboxylase administré conjointement avec la lévodopa. La carbidopa empêche la conversion de la lévodopa en dopamine dans la périphérie, permettant ainsi à une plus grande quantité de lévodopa de passer la barrière hémato-encéphalique pour être convertie en dopamine pour son effet thérapeutique.
3. La méthamphétamine augmente la dopamine extracellulaire en interagissant au niveau du transporteur monoamine vésiculaire-2 (VMAT2) pour inhiber le captage de la dopamine et favoriser la libération de la dopamine des vésicules synaptiques, augmentant ainsi la dopamine cytosolique disponible pour le transport inverse par le transporteur de la dopamine (DAT).
4. La valbénazine un inhibiteur VMAT2 hautement sélectif a été approuvé par la FDA pour le traitement de la dyskinésie tardive.
5. Il existe des preuves irréfutables que le dysfonctionnement présynaptique de la dopamine entraîne une disponibilité et une libération accrues de la dopamine et il a été démontré que cela était associé aux symptômes prodromiques de la schizophrénie. En outre, il a également été démontré que la capacité de synthèse de la dopamine augmente régulièrement avec l’apparition de symptômes psychotiques graves.
6. La transmission dopaminergique dans le cortex préfrontal est principalement médiée par les récepteurs D1, et le dysfonctionnement de D1 a été lié aux troubles cognitifs et aux symptômes négatifs de la schizophrénie.

LES 4 VOIES DE LA DOPAMINE DANS LE CERVEAU

1.La voie mésolimbique

• La voie se projette de l’aire tegmentale ventrale (ATV) vers le noyau accumbens dans le système limbique.
• L’hyperactivité de la dopamine dans la voie mésolimbique médiatise les symptômes psychotiques positifs. La voie peut également servir de médiateur à l’agressivité.
• La voie mésolimbique est également le site de la voie des récompenses et sert de médiateur au plaisir et à la récompense. Les antipsychotiques peuvent bloquer les récepteurs D2 dans cette voie réduisant les effets du plaisir. Cela peut être une explication de la raison pour laquelle les personnes atteintes de schizophrénie ont une incidence plus élevée de tabagisme car la nicotine renforce la dopamine dans la voie de la récompense (hypothèse de l’automédication)
• L’antagonisme des récepteurs D2 dans la voie mésolimbique traite les symptômes psychotiques positifs.
• Il existe une exigence d’occupation avec un seuil minimum à 65% d’occupation pour que le traitement soit efficace. Les observations soutiennent cette relation entre l’occupation des récepteurs D2 et la réponse clinique que 80% des répondeurs ont une occupation des récepteurs D2 supérieure à ce seuil après le traitement.

2.La voie mésocorticale

• Les projections de la VTA vers le cortex préfrontal.
• Les projections vers le cortex préfrontal dorsolatéral régulent la cognition et le fonctionnement exécutif.
• Les projections dans le cortex préfrontal ventromédial régulent les émotions et les affects.
• Une diminution de la dopamine dans la projection mésocorticale vers le cortex préfrontal dorsolatéral est postulée comme responsable des symptômes négatifs et dépressifs de la schizophrénie.
• La nicotine libère la dopamine dans les voies mésocorticales atténuant les symptômes négatifs (hypothèse d’automédication).

3.La voie nigrostriatale

• S’étend des neurones dopaminergiques de la substantia nigra aux ganglions de la base ou au striatum.
• La voie nigrostriatale assure la médiation des mouvements moteurs.
• Le blocage des récepteurs D2 de la dopamine dans cette voie peut entraîner une dystonie, des symptômes parkinsoniens et une akathisie.
• L’hyperactivité de la dopamine dans la voie nigrostriatale est le mécanisme postulé dans les troubles hyperkinétiques du mouvement tels que la chorée, les tics et les dyskinésies.
• Le blocage prolongé de D2 dans la voie nigrostriatale peut entraîner une dyskinésie tardive.

4.La voie tubéro-infundibulaire (TI)

• Partie de l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieure.
• La voie TI inhibe la libération de prolactine.
• Le blocage des récepteurs D2 dans cette voie peut entraîner une hyperprolactinémie qui se manifeste cliniquement par une aménorrhée, une galactorrhée et un dysfonctionnement sexuel.
• L’hyperprolactinémie à long terme peut être associée à l’ostéoporose.

Conceptualisation de la schizophrénie

Sur la base de la compréhension ci-dessus, la schizophrénie est mieux conceptualisée comme une entité complexe qui implique de multiples voies.

Dans la pratique clinique, on peut se concentrer de manière disproportionnée sur les symptômes psychotiques positifs.

Il est toutefois important de reconnaître que les symptômes affectifs (par ex.g dépressifs), négatifs et cognitifs font partie intégrante de la schizophrénie et doivent être pris en compte dans le traitement.

Le but du traitement, ainsi, est de moduler le traitement en créant un équilibre entre efficacité et réduction des effets secondaires.

Cet équilibre est obtenu par un blocage optimal de la dopamine dans la voie mésolimbique tout en préservant (ou en améliorant) la transmission de la dopamine dans les autres voies.

DOPAMINE ET SCHIZOPHRENIE

L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie est passée de l’hypothèse des récepteurs dopaminergiques (augmentation de la transmission de la dopamine au niveau des récepteurs postsynaptiques) à une focalisation sur l’hyperdopaminergie striatale présynaptique.

Selon Howes et Kapur-

Cette hypothèse rend compte des multiples facteurs de risque environnementaux et génétiques de la schizophrénie et propose que ceux-ci interagissent pour passer en entonnoir par une dernière voie commune, l’hyperdopaminergie striatale présynaptique.

En plus de former un entonnoir à travers la dysrégulation de la dopamine, les multiples facteurs de risque environnementaux et génétiques influencent le diagnostic en affectant d’autres aspects de la fonction cérébrale qui sous-tendent les symptômes négatifs et cognitifs. La schizophrénie est donc une dysrégulation de la dopamine dans le contexte d’un cerveau compromis.

Lire la suite sur l’imagerie moléculaire des anomalies de la dopamine dans la schizophrénie.

Implications cliniques

L’hypothèse selon laquelle la dernière voie commune est un dérèglement présynaptique de la dopamine a des implications cliniques importantes. Premièrement, elle implique que les médicaments antipsychotiques actuels ne traitent pas l’anomalie primaire et agissent en aval. Si les médicaments antipsychotiques bloquent l’effet de la libération inappropriée de dopamine, ils peuvent paradoxalement aggraver l’anomalie primaire en bloquant les autorécepteurs D2 présynaptiques, ce qui entraîne une augmentation compensatoire de la synthèse de dopamine.

Cela peut expliquer pourquoi les patients rechutent rapidement à l’arrêt de leur traitement, et si les médicaments peuvent même aggraver l’anomalie primaire, cela explique également une rechute plus grave après l’arrêt du traitement. Cela suggère que le développement de médicaments doit se concentrer sur la modulation de la fonction dopaminergique striatale présynaptique, soit directement, soit par des effets en amont.

Concept de saillance

Usuellement, le rôle de la dopamine est de médiatiser la saillance motivationnelle et donne ainsi à une personne la capacité de déterminer quel stimulus attire son attention et entraîne le comportement subséquent.

La schizophrénie est associée à une attribution aberrante de la saillance en raison d’une transmission striatale de la dopamine déréglée.

La dérégulation du système dopaminergique conduit finalement à ce que les stimuli non pertinents deviennent plus importants, ce qui fournit une base pour les phénomènes psychotiques tels que les idées de référence, où les occurrences quotidiennes peuvent être superposées avec un avec un sens accru de signification bizarre. En outre, cette mauvaise attribution de la saillance peut conduire à un comportement paranoïaque et à des délires de persécution.

LIMITES DE L’HYPOTHÈSE DE LA DOPAMINE DE LA SCHIZOPHRÉNIE

Les recherches actuelles montrent qu’un tiers des personnes atteintes de schizophrénie ne répondent pas aux antipsychotiques non clozapines malgré des niveaux élevés d’occupation des récepteurs D2.

En outre, une étude utilisant la tétrabénazine (utilisée comme augmentation) qui épuise la dopamine présynaptique ne s’est pas avérée efficace pour augmenter une réponse clinique dans la schizophrénie.

Donc, pour un nombre significatif de patients atteints de schizophrénie, la base de leurs symptômes n’est pas liée à un dysfonctionnement dopaminergique ou est associée à quelque chose de plus qu’un simple excès de dopamine.

Alternativement, cela pourrait également signifier que pour certains patients atteints de schizophrénie, il pourrait exister un sous-type non dopaminergique de schizophrénie.

L’hypothèse dopaminergique actuelle de la schizophrénie n’explique pas de manière adéquate les symptômes cognitifs et négatifs. Les traitements actuels qui modulent la transmission de la dopamine n’ont que des effets modestes pour améliorer ces symptômes.

Il aura fallu deux décennies pour que l’hypothèse dopaminergique évolue et atteigne son état actuel. Des preuves plus récentes montrent qu’un autre neurotransmetteur, le glutamate joue un rôle essentiel dans la schizophrénie.

L’avenir recèle probablement beaucoup d’autres secrets sur la schizophrénie qui devraient se dévoiler avec les avancées dans la compréhension du cerveau.

En savoir plus :

Guide simplifié des mécanismes d’action des antipsychotiques oraux

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