Potter a fait ses débuts à l’écran en 1994, dans le feuilleton The Young and the Restless de CBS, dans le rôle de Sharon Newman. En 1995, Potter apparaît dans le clip de la chanson « Tall, Tall Trees » de l’artiste country, Alan Jackson. Elle apparaît ensuite dans plusieurs longs métrages, dont Con Air (où elle joue la femme du personnage de Nicolas Cage) et Patch Adams, où elle donne la réplique à Robin Williams. En 1998, elle a joué l’intérêt amoureux du coureur de fond Steve Prefontaine dans le film Without Limits, et est également apparue dans la comédie britannique Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998). En 2001, elle a tenu deux rôles majeurs, en partageant l’affiche avec Freddie Prinze, Jr. dans Head Over Heels, et dans le thriller Along Came a Spider avec Morgan Freeman, basé sur le best-seller de James Patterson.
En 2004, Potter a joué le rôle d’Alison Gordon dans le premier film Saw. Par la suite, Potter a travaillé à la télévision. Elle a fait partie du casting de la série dramatique juridique d’ABC, Boston Legal, mais l’a quittée au cours de la deuxième saison. En 2009, elle fait partie du casting de la nouvelle série de TNT Trust Me, qui a été annulée après la première saison en raison de mauvaises audiences. En 2009, elle a tenu un rôle principal dans le remake d’horreur-thriller de La Dernière Maison sur la Gauche de Wes Craven, aux côtés de Tony Goldwyn.
Potter a joué le rôle de Kristina Braverman dans la comédie dramatique Parenthood, recevant un accueil critique pour sa performance dans la quatrième saison. En 2013, elle a remporté le Critics’ Choice Television Award de la meilleure actrice dans un second rôle dramatique et a été nommée pour le Golden Globe Award de la meilleure actrice dans un second rôle – série, mini-série ou téléfilm pour son rôle dans la série.
En 2014, Potter a créé Monica Potter Home, une entreprise d’articles de maison haut de gamme, de soins de la peau naturels et de décoration intérieure à Cleveland, dans l’Ohio. L’entreprise a commencé sur la base de son régime de soins de la peau qui utilisait des huiles essentielles d’argousier. Son père a commencé à utiliser un baume, un produit naturel, sur elle lorsqu’elle était petite, à cause de son eczéma. L’entreprise est une affaire de famille ; sa mère et ses sœurs travaillent pour elle dans l’entreprise. En 2017, alors que l’entreprise est en difficulté, elle collabore avec Marcus Lemonis de l’émission The Profit sur CNBC. Elle et son entreprise sont apparues avec sa famille et ses collègues dans la saison 5, épisode 4.
En 2015, Potter a été rejointe par sa mère et ses trois sœurs dans Celebrity Family Feud. L’année suivante, elle apparaît dans une série de téléréalité de HGTV intitulée Welcome Back Potter, qui relate l’achat et la restauration de la maison de son enfance à Cleveland, dans l’Ohio, trente ans après que la famille l’a vendue en 1987.
En 2016, Adam Duritz, le leader de Counting Crows, a confirmé que la chanson Mrs Potter’s Lullaby du groupe, tirée de l’album This Desert Life (1999), a été écrite à propos d’une version imaginaire d’elle, car ils ne se sont jamais rencontrés. Duritz a expliqué que, par un heureux hasard, elles se sont rencontrées (pour la première fois) lors d’un dîner informel avec des amis du secteur le jour où le groupe enregistrait la chanson, et que Potter est retournée au studio avec Duritz pour les regarder enregistrer. Ils sont devenus amis, et une cassette qu’il a oublié de lui donner le soir de l’enregistrement a fini par sauver la chanson, que le groupe estimait avoir gâchée pendant la post-production et avait décidé de ne pas garder sur l’album.