DISCUSSION
Le diagnostic différentiel du nouveau-né dysmorphique hypotonique avec mauvaise alimentation comprend le ZS, la trisomie 21 (syndrome de Down), le syndrome de Prader-Willi et les maladies neuromusculaires congénitales (par exemple, l’amyotrophie spinale, la dystrophie myotonique congénitale de type 1, la myopathie myotubulaire liée au chromosome X, les myopathies multiminicores). L’apparence du patient et l’examen physique peuvent révéler certaines caractéristiques saillantes qui suggèrent le ZS plutôt que d’autres affections congénitales (figure, tableau).1,2 Les patients qui se présentent en dehors de la période néonatale peuvent être évalués pour un syndrome d’Usher de type I ou II, une amaurose congénitale de Leber, un syndrome de Cockayne ou des leucodystrophies congénitales (maladie de Krabbe, leucodystrophie métachromatique). Un âge plus avancé au moment de la présentation indique l’une des formes moins sévères de troubles peroxysomaux, par exemple l’adrénoleucodystrophie néonatale ou la maladie de Refsum infantile.
Exemple d’un patient présentant les stigmates trouvés dans le syndrome de Zellweger. Notez le front haut, les yeux très espacés, la large arête nasale et le nez légèrement retroussé. Photographie utilisée avec la permission de Shannon Butalla, The Global Foundation for Peroxisomal Disorders.
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Particules cliniques anormales associées au syndrome de Zellweger1,2
La prévalence mondiale du SZ est estimée entre 1 :50 000 et 1:100 000, des rapports faisant état d’une incidence plus élevée du SZ dans la région du Saguenay-Lac-St-Jean au Québec et d’une incidence plus faible au Japon.1,3,4
La première description publiée du ZS décrivait plusieurs membres d’une même famille présentant de multiples anomalies congénitales impliquant le cerveau, le foie et les reins ; les auteurs l’ont décrit avec justesse comme un syndrome » cérébrohépatorénal « .5 Bien que l’on en sache aujourd’hui davantage sur la génétique du ZS, le phénotype clinique reste celui décrit initialement et est illustré par le cas exemplaire (figure). Reflétant l’ubiquité des peroxysomes, les nourrissons atteints de ZS présentent de multiples anomalies congénitales évidentes à la naissance, touchant les yeux, les os, le foie, les reins, les glandes endocrines et le cerveau (tableau). L’hypotonie est marquée ; les problèmes d’alimentation et de respiration persistent tout au long de la vie. Les patients atteints de ZS progressent peu sur le plan du développement. Le ZS est fatal au début de la vie.
Le ZS est un trouble héréditaire autosomique récessif du peroxysome, un organite intracellulaire composé d’une membrane unique contenant une matrice incorporée avec plus de 50 enzymes pour le métabolisme des acides gras.6 Le bon assemblage d’un peroxysome nécessite un ensemble unique de protéines appelées « peroxines ». Les peroxines aident à incorporer les enzymes dans la matrice du peroxysome en formation. Une mutation dans un gène de peroxine, ou « PEX », produit une peroxine réduite ou non fonctionnelle. Une peroxine défectueuse signifie que les peroxysomes peuvent ne pas se former ou, s’ils s’assemblent, avoir des niveaux inférieurs ou indétectables d’enzymes internes clés. Les peroxysomes incomplets ne parviennent pas à remplir leurs fonctions métaboliques, notamment la β-oxydation des acides gras dont la longueur de chaîne est supérieure à 22 carbones, l’α-oxydation de l’acide phytanique et de composés similaires, l’oxydation de l’acide pipécolique et la synthèse précoce des plasmalogènes.6 L’accumulation intracellulaire d’AGTLC endommage les organes en développement (par exemple, le foie, les os, les reins) et est particulièrement délétère pour le cerveau en formation. Il existe un défaut caractéristique de migration neuronale des neurones corticaux qui ne parviennent pas à atteindre leur destination dans les couches supérieures du néocortex.Macroscopiquement et en neuro-imagerie, les conséquences sur la morphologie du cerveau peuvent inclure des anomalies des gyres corticaux (lissencéphalie, pachygyrie, polymicrogyrie), une leucoencéphalopathie généralisée ou focale et une atrophie cérébrale7.
Il existe 16 gènes PEX humains connus, et des mutations associées à la maladie ont été identifiées dans 13 de ces gènes.6 Le SZ est le plus souvent causé par des mutations dans les gènes PEX1 (deux tiers des cas) et PEX66 ; PEX5 était la mutation la plus fréquente dans une cohorte du Moyen-Orient.8 La mutation PEX spécifique d’un patient ne peut pas être prédite à partir des anomalies biochimiques sériques. Bien que certaines mutations puissent être corrélées à des phénotypes connus, il existe une variabilité et seule la caractérisation de la performance peroxysomale dans la culture de tissus dérivés de patients peut établir définitivement les conséquences biochimiques d’une mutation génétique donnée in vivo.6,7
Alors que les troubles mitochondriaux des acides gras sont inclus dans le dépistage néonatal, les troubles peroxysomaux ne le sont pas. Le test de dépistage approprié pour un nourrisson suspecté de ZS est une mesure des taux plasmatiques d’AGTLC. Des concentrations plasmatiques élevées des AGTLC suivants – acide hexacosanoïque (appelé C26:0 pour une chaîne de 26 atomes de carbone entièrement saturée), acide hexacosénoïque monoinsaturé (C26:1) et acide tétracosénoïque (C24:0) – ainsi que des rapports élevés entre l’acide C26:0 et l’acide docosanoïque (C22:0) et entre le C24:0 et le C22:0 sont compatibles avec une maladie peroxysomale. Ces résultats n’impliquent pas une anomalie biochimique spécifique ou une mutation génétique. Une valeur anormale du VLCFA nécessite des tests supplémentaires, notamment une nouvelle mesure du VLCFA et l’analyse d’autres marqueurs peroxysomaux tels que l’acide phytanique plasmatique, l’acide pristanique, les plasmalogènes, l’acide pipécolique plasmatique ou urinaire et les acides biliaires plasmatiques ou urinaires. Certains laboratoires effectuent systématiquement le test des AGTLC en même temps que ces autres paramètres, ce qui évite de devoir procéder à une évaluation supplémentaire. Le profil des AGTLC d’un patient atteint de SZ est souvent très anormal, mais il est important de noter les limites de ces tests. Un régime cétogène augmente les taux d’AGTLC. L’acide phytanique et l’acide pristanique s’accumulent avec la consommation alimentaire et sont normaux chez le nouveau-né. Les taux de plasmalogène peuvent être normaux chez les nourrissons de plus de 20 semaines. Par conséquent, une biopsie cutanée doit être obtenue chez tout patient suspecté de ZS afin d’établir une lignée cellulaire pour des investigations futures.
Les tests génétiques à des fins de planification familiale doivent être envisagés chez les porteurs potentiels avant la grossesse et dans les cas où un parent ou un proche au premier degré est un porteur connu ou qu’il existe un frère ou une sœur ou un parent présentant un trouble de la biogenèse peroxysomale. Le diagnostic génétique préimplantatoire est possible, de même que le diagnostic prénatal à l’aide de cellules cultivées dérivées de cellules amniotiques ou placentaires.7