Où et comment dans la voie mTOR les inhibiteurs combattent le vieillissement : Rapamycine, resvératrol et metformine

2.1. Production d’énergie anabolique vs catabolique

L’AMPK est l’un des principaux détecteurs métaboliques conservés à travers les genres étant activé par des conditions qui provoquent un faible rapport ATP:ADP comme l’hypoglycémie et l’hypoxie. La phosphorylation de plus de 1000 cibles probables par l’AMPK interrompt les voies anaboliques (consommatrices d’énergie) et active les voies cataboliques (génératrices d’énergie). L’une des cibles de la phosphorylation de l’AMPK est le coactivateur-1 alpha (PGC-1α) du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui devient actif, ce qui entraîne une augmentation de la biogenèse des mitochondries, du potentiel de membrane et de l’oxydation des acides gras, une caractéristique récurrente de la restriction calorique. L’AMPK active également les facteurs de transcription forkhead de la classe O (FOXO), ce qui entraîne une augmentation de l’autophagie et des antioxydants, tous deux conduisant à une augmentation du métabolisme oxydatif, comme le fait PGC-1α.

Dans le cas des interventions visant à prolonger la vie, le dosage devient très important. Trop d’une bonne chose, peut certainement être mauvais (c’est-à-dire le cancer), et le mécanisme moléculaire affectant la longévité est en cours d’élucidation. Par exemple, chez Caenorhabditis elegans, on constate que la metformine retarde le développement dans des conditions de bonne alimentation et réduit même la durée de vie en cas de famine. L’amélioration de la fonction mitochondriale réduit la consommation d’oxygène nécessaire, ce qui entraîne une diminution bénéfique des espèces réactives de l’oxygène (ERO). La biogénèse mitochondriale est contrôlée différemment selon le tissu et l’état de la maladie. Par exemple, on a constaté que la signalisation mTOR augmente l’expression des gènes mitochondriaux impliqués dans le métabolisme oxydatif, par l’intermédiaire de PGC-1α et de Ying-Yang 1 (YY1). Cette augmentation de la biogénèse mitochondriale dans le muscle d’individus sains, mais pas chez les individus obèses peut-être en raison d’une diminution de la sensibilité à l’insuline . Non seulement l’activité de mTORC1 est spécifique à chaque cellule, mais elle est également dépendante de la concentration, étant respectivement induite et inhibée par des niveaux faibles et élevés de ROS. Cette sensibilité de mTOR à la concentration est bénéfique car elle agit comme une plaque tournante pour des voies interdépendantes, telles que la capacité de mTOR à modifier la biogénèse mitochondriale et à augmenter l’autophagie (qui permet de dégrader les mitochondries et autres organites endommagés). Deux modèles de vieillissement ont été établis chez la levure (Saccharomyces cerevisiae) : la durée de vie réplicative (RLS) et la durée de vie chronologique (CLS). Le RLS mesure le nombre de divisions mitotiques asymétriques qu’une cellule peut subir avant l’arrêt du cycle cellulaire et constitue un modèle précieux pour les fibroblastes, les lymphocytes ou les cellules souches chez l’homme . Le CLS, en revanche, mesure la durée pendant laquelle les cultures stationnaires (Go) restent viables et constitue un modèle pour les cellules postmitotiques comme les neurones ou les cellules musculaires. L’analyse spécifique à l’organe des études in vivo humaines, bien que difficile, aiderait à élucider les mimiques de CR au niveau et en amont de mTOR.

La metformine est un troisième composé de prolongation de la vie qui vaut la peine d’être contré par la rapamycine et le resvératrol, car elle inhibe le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, ce qui entraîne une diminution de l’ATP:ADP, ce qui active l’AMPK . En outre, la metformine fait l’objet de nombreuses données humaines puisqu’il s’agit d’un antidiabétique oral courant utilisé pour les personnes en surpoids souffrant de diabète de type 2 (DT2). La metformine inhibe la production hépatique de glucose, réduit la résistance à l’insuline et a récemment fait l’objet de recherches en tant que thérapeutique anti-âge. La metformine fait actuellement l’objet d’études pour son utilisation dans le traitement de divers cancers ; cependant, la metformine a également été liée au développement de certaines tumeurs solides chez l’homme, notamment le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer du pancréas. Le complexe I mitochondrial est clairement inhibé par la metformine, ce qui entraîne l’activation de TSC2 par l’AMPK, laquelle inhibe mTOR. L’AMPK peut aussi directement inactiver le complexe mTORC1 via la phosphorylation de sa sous-unité Raptor. Cependant, il a également été démontré que la metformine peut agir de manière indépendante de l’AMPK, bien que ce mécanisme soit moins clair mais pourrait impliquer le complexe du pore nucléaire (NPC) ou des interactions avec les endosomes tardifs qui ont été documentés. L’interaction avec le NPC a été découverte lorsque l’on a constaté que l’élimination de l’orthologue de l’acyl-CoA déshydrogénase, membre de la famille 10 (CeACAD10) de C. elegans présentait une résistance de 3 fois supérieure à la metformine. L’expression de CeACAD10 a été plus que doublée par 50 mM de metformine, et un criblage génétique non biaisé a révélé que le complexe du pore nucléaire est nécessaire pour que la metformine induise CeACAD10. Cette voie moléculaire est actuellement unique à la metformine, par rapport au resvératrol ou à la rapamycine, et bien que de multiples cibles aient été trouvées pour la metformine, certaines voies se chevauchant entre ces trois molécules permettent une compréhension plus solide des restrictions caloriques possibles des mécanismes de prolongation de la vie. Il a été démontré que non seulement mTORC1, mais aussi l’AMPK en amont, sont nécessaires pour les effets positifs des trois molécules rapamycine, resvératrol et metformine. La voie moléculaire de la metformine a également été élucidée en amont de l’AMPK. La metformine interagit avec les échangeurs Na1/H1 des organites (eNHE) et l’ATPase de type V (V-ATPase), ce qui soutient l’idée que l’endosome tardif/lysosome, qui est requis à la fois par la voie AMPK et mTOR, agit comme une plaque tournante de signalisation pour le métabolisme .

Bien que les métriques brutes telles que le poids soient souvent rapportées dans les études et utiles à suivre, elles ne sont pas suffisantes pour étudier le phénomène du vieillissement. Par exemple, on a constaté que les souris auxquelles on a administré du resvératrol ne perdaient pas de poids . La mesure dans laquelle le resvératrol imite la restriction calorique (RC) a été démontrée au niveau moléculaire chez les souris avec des changements dans l’expression des gènes se chevauchant dans le tissu adipeux, les muscles squelettiques, le cœur, le foie et le néocortex. Il est intéressant de noter que le resvératrol et la CR ont tous deux ralenti le déclin de la fonction des organes lié à l’âge, ce qui montre que les avantages du resvératrol ne dépendent pas de la perte de poids. L’autre côté de la médaille calorique, qui est souvent étudié indépendamment de la RC, est le déficit calorique induit par l’exercice. En général, la RC présente des propriétés de prolongation de la vie plus solides que le déficit calorique induit par l’exercice. Pour l’homme moderne, il est clair qu’il est extrêmement difficile de faire de l’exercice pour arriver au même déficit calorique que celui que l’on peut atteindre avec la RC. En bref, il est plus difficile de s’enfuir d’un repas de fast-food que de ne pas prendre ce repas en premier lieu. Il a été démontré chez les rongeurs que l’augmentation de l’activité pour atteindre un déficit énergétique relatif de 30 % ne prolongeait pas la durée de vie maximale mais augmentait la durée de vie moyenne. La capacité du resvératrol à augmenter la durée de vie a varié de manière significative entre les études, mais a été d’environ 40 % pour la levure, 15 % pour les vers, 30 % pour les poissons et 10 % pour les souris.

Il existe deux complexes protéiques multisous-unités mTOR qui se sont avérés être régulés de manière différentielle. Le complexe mTOR 1 (mTORC1) et le complexe mTOR 2 (mTORC2) partagent les composants protéiques DEP domain containing mTOR-interacting protein (DEPTOR), mammalian lethal with sec-13 protein 8 (mLST8, également connu sous le nom de GβL), telomere maintenance 2 (telO2), et telO2-Interacting Protein 1 (tti1) (représentés en bleu clair sur la figure 2). Le complexe mTORC1 comprend trois composants principaux : mTOR, la protéine associée à la régulation de mTOR (Raptor) et la protéine 8 de la létalité mammalienne avec sec-13 (mLST8). Alors que les composants principaux du complexe mTOR 2 (mTORC2) partagent mTOR, mLST8, mais comprennent également le compagnon insensible à la rapamycine de TOR (Rictor), et la protéine 1 interagissant avec la map kinase activée par le stress mammalien (mSIN1) (Figure 2) . mTORC1 est activé par les nutriments et les facteurs de croissance tout en étant inhibé dans les états cellulaires à faible énergie. Une complexité connue de la voie mTOR est la différence de réponse aux inhibiteurs, non seulement par mTORC1 et mTORC2, mais aussi par tissu. mTORC1 est universellement inhibé par la rapamycine, alors que mTORC2 a besoin d’une exposition à long terme pour être inhibé par la rapamycine, ce qui continue à être étudié. Bien que le DEPTOR soit connu pour inhiber partiellement le mTORC1, il peut ne pas diminuer la lipogenèse ou l’inflammation à lui seul, mais en conjonction avec les inhibiteurs de la sérine/thréonine kinase 1 (AKT), il peut entraîner une diminution de la lipogenèse et de l’inflammation. Une thérapie combinée peut être nécessaire en ciblant mTORC1 pour atteindre les effets désirés.

Alors que de multiples cibles en amont de mTOR continuent d’être étudiées, des actions en aval de mTOR bien décrites aident à l’analyse des études in vivo, in vitro et cliniques. Si le principal effet en aval de l’activation de mTOR est la production d’énergie anabolique (les inhibiteurs passant à la production d’énergie catabolique à partir des graisses), un autre effet en aval important de l’activation de mTOR est l’augmentation de l’inflammation. En général, les personnes vivant dans le monde occidental vivent dans un état d’inflammation excessive. On a constaté que l’alimentation à durée limitée (TRF) favorisait la réponse immunitaire, réduisant l’inflammation systémique de bas grade et les maladies chroniques liées à l’immunosénescence, sans compromettre la performance musculaire. La réduction de l’inflammation observée chez les personnes soumises à une restriction calorique est partiellement due à une augmentation de l’autophagie due à la RC (voir ci-dessous). Il a été démontré que la voie mTOR déclenche le développement des cellules T, des cellules B et des cellules présentatrices d’antigènes (CPA). En effet, le resvératrol (présent dans des plantes telles que le raisin, le vin rouge, les mûres et les arachides) a été décrit comme un anti-inflammatoire à large spectre d’action qui atténue la suractivation des cellules microgliales par l’inhibition de mTOR. L’inhibition du NF-κB par le resvératrol provoque une augmentation de la superoxyde dismutase (SOD) et entraîne une diminution des cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNF-α .

Une analyse à l’échelle du génome sera probablement nécessaire pour élucider les causes bénéfiques au niveau moléculaire de la restriction calorique. Par exemple, Dato et al. ont récemment analysé les interactions SNP-SNP basées sur les voies de 3 voies : la signalisation de l’insuline/facteur de croissance analogue à l’insuline (IIS), la réparation de l’ADN et les pro/antioxydants. Des effets synergiques sur la longévité ont été trouvés dans la combinaison des gènes du récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHSR) et de la nucléase homologue MRE11 de réparation des cassures double brin (MRE11A) qui sont impliqués dans la signalisation IIS. TP53 a également eu des effets synergiques avec le gène ERCC Excision Repair 2 (ERCC2) ou la thioredoxine réductase 1 (TXNRD1). Ces résultats ont mis en évidence le rôle central de TP53 dans l’activation des voies de réparation de l’ADN et des voies pro-antioxydantes .