Les cancers du corps utérin, dont la grande majorité sont des carcinomes de l’endomètre, sont diagnostiqués chez environ 47 130 femmes chaque année aux États-Unis, ce qui en fait la tumeur maligne du tractus gynécologique la plus fréquemment diagnostiquée, et la 4e tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée chez l’ensemble des femmes . La grande majorité des carcinomes de l’endomètre sont d’histotype endométrioïde, sont localisés dans l’utérus au moment de la présentation et ont donc un bon pronostic. Les carcinomes séreux de l’endomètre (ESC), également connus sous le nom de carcinomes séreux papillaires utérins, représentent environ 10 % des carcinomes de l’endomètre et sont traditionnellement considérés comme un histotype cliniquement agressif puisqu’ils sont responsables de 40 % de tous les décès et récidives associés au cancer de l’endomètre. Au niveau clinique, cette agressivité est liée, au moins en partie, au stade comparativement plus élevé auquel se présentent les patients atteints de CSE. Par exemple, parmi les cancers de l’endomètre signalés à la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique pour la période 1999-2001, seuls 1 021 (13,9 %) des 7 333 cancers endométrioïdes étaient à un stade avancé, contre 143 (41,3 %) des 346 CSE. Au moins 37 % des cas de CSE qui ne présentent pas d’invasion de l’utérus se retrouvent au stade III ou IV de la maladie après une stadification chirurgicale complète, ce qui souligne l’importance de cette dernière procédure pour définir avec précision l’étendue de la maladie chez les patientes atteintes de ce cancer. Cependant, pour les patientes qui présentent réellement une maladie confinée dans le corps utérin après une stadification chirurgicale, et certainement celles qui présentent une maladie de stade IA, non myo-invasive ou peu invasive, les résultats rapportés sont bons à excellents, bien que la gestion adjuvante optimale pour ces patientes reste un sujet de débat. Pour les patientes atteintes d’une maladie de stade III ou IV, les résultats rapportés sont généralement lamentables, quelles que soient les modalités du traitement adjuvant. Ces résultats soulignent l’importance d’intercepter la maladie à un stade précoce, et éventuellement d’appliquer une intervention ablative avant son développement .
Le concept d’une phase intraépithéliale, non invasive et éventuellement précancéreuse de la CES est reconnu depuis près de deux décennies. Cette lésion a été variablement désignée comme « carcinome intraépithélial endométrial » (CIE), « CIE séreux », « carcinome de surface utérin », « carcinome endométrial in situ » et « carcinome séreux minimal » . Cette lésion se caractérise par la colonisation et le remplacement de l’endomètre et des glandes superficielles bénignes par des cellules cytologiquement identiques à celles d’un carcinome séreux. Elle est fréquemment multifocale, est observée en association avec jusqu’à 89 % des cas d’ESC et a été considérée pendant de nombreuses années comme la lésion précurseur de l’ESC. Cependant, il est également reconnu depuis longtemps qu’un sous-ensemble significatif (jusqu’à deux tiers) de patientes présentant un CIE séreux pur (et pas de CES tel que défini conventionnellement) peut avoir une maladie extra-utérine de même morphologie, immunophénotype et caractéristiques moléculaires. Les propriétés biologiques spécifiques des carcinomes au phénotype séreux (peut-être liées à des altérations des molécules d’adhésion cellulaire) leur confèrent la capacité de se disséminer même en l’absence d’une croissance invasive morphologiquement apparente. Par conséquent, d’un point de vue pratique, bien que le CIE séreux puisse représenter un modèle de croissance non invasif des CSE, il a les mêmes implications cliniques que ces dernières et ne peut être considéré comme une lésion précancéreuse à des fins de prévention. Cette reconnaissance se reflète dans les recommandations de prise en charge des patientes pour les CIE séreux, qui reflètent largement celles des CES conventionnels de stade précoce, et comprennent une hystérectomie totale, une salpingo-ovariectomie bilatérale, des dissections ganglionnaires pelviennes et périaortiques, des biopsies péritonéales multiples et une omentectomie, la nécessité d’une chimiothérapie adjuvante dépendant des résultats obtenus .
Les études menées par notre groupe au cours de la dernière décennie ont défini une lésion que nous considérons comme un précancer plus probable pour la CES, et que nous avons désignée comme » dysplasie glandulaire endométriale » (DGE) . Dans une étude, cette lésion a été identifiée dans environ la moitié (53%) des endomètres « bénins » adjacents aux cas conventionnels de CES qui ont été examinés, contre 1,7% des cancers endométrioïdes. Le foyer typique d’EmGD présente des segments épithéliaux (épithélium de surface ou cellules uniques isolées) bordés de cellules présentant une nucléomégalie (2-4 fois dans l’endomètre de repos, contre 4-5 fois dans les CIE séreux), des nucléoles appréciables mais non visibles, une hyperchromasie variable, une perte de polarité nucléaire, et se distinguent généralement de l’endomètre de fond dans lequel ils sont identifiés. Ils sont multifocaux chez 86 % des patientes, mais chaque foyer mesure généralement moins de 1 mm. Nous avons récemment exposé la base factuelle pour la considération de l’EmGD comme lésion précancéreuse pour la CES dans un article de synthèse faisant autorité. L’EmGD répond aux critères de l’Institut national du cancer pour une lésion précancéreuse, comme résumé brièvement ci-dessous. Le premier critère exige que la lésion précancéreuse présumée soit distincte du tissu normal dont elle est issue. Comme indiqué ci-dessus, l’EmGD répond à ce critère. Le deuxième critère exige que la lésion précancéreuse putative partage certaines propriétés moléculaires et phénotypiques de la lésion cancéreuse, mais pas toutes. Comme nous l’avons détaillé ailleurs, lorsque la charge mutationnelle TP53 entre les CSE (y compris les CIE séreuses) et les DME a été comparée, elle est clairement plus importante dans les premières. Au niveau morphologique, par définition, les CES/CIE présentent une anaplasie plus importante que les DGM. Au niveau phénotypique, la protéine 3 de liaison à l’ARNm du facteur de croissance II analogue à l’insuline (IMP3), une protéine fortement exprimée dans les CSE, présente un niveau d’expression significativement plus faible dans la DGEM que dans les CSE. Le troisième critère qui doit être rempli est que lorsqu’un précancer évolue vers un cancer, le cancer résultant doit provenir des cellules du précancer. Notre analyse des mutations du gène TP53 (exons 5-8) dans 6 utérus atteints d’EmGD et d’ESC a identifié au moins une mutation identique dans les six cas. Les tests HUMARA ont également identifié des pertes d’allèles identiques dans des lésions synchrones d’EmGD, d’EIC séreux et d’ESC dans jusqu’à 75% des cas. Le quatrième critère est qu’il existe une méthode permettant de diagnostiquer la lésion précancéreuse (voir les caractéristiques morphologiques diagnostiques ci-dessus). Le cinquième et dernier critère est que la lésion précancéreuse augmente le risque de cancer. Sur ce dernier point, il n’existe qu’une seule étude rétrospective, dans laquelle les biopsies « bénignes » qui ont précédé le diagnostic d’ESC ont été réévaluées et les lésions répondant aux critères diagnostiques de l’EmGD ont été ré-analysées . Sur la base de cette étude, il a été estimé que le diagnostic d’EmGD dans une biopsie d’endomètre peut conférer un risque jusqu’à 9 fois plus élevé de développer une CES, bien que l’on reconnaisse volontiers que des recherches supplémentaires sont justifiées pour définir réellement l’histoire naturelle de la lésion . Par conséquent, sur la base de l’ensemble de ces résultats clinicopathologiques, l’EmGD est le précancer candidat le plus probable pour la CES à l’heure actuelle.
Une variété d’altérations moléculaires a été décrite dans la CES. Le principal événement moléculaire implique des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53, qui semble être un événement précoce dans la carcinogenèse séreuse et un événement fréquent et quasi uniforme dans la malignité établie. Les mutations du gène TP53 se produisent dans 22,7 à 96 % des CSE, et la surexpression de la protéine p53 est observée dans environ 76 à 90 % des cas. On a constaté que les cellules endométriales morphologiquement normales adjacentes aux CSE présentaient parfois une forte expression de p53, évaluée par immunohistochimie, et ces foyers ont été désignés comme des « signatures p53 ». Les signatures p53 ont une association significativement plus forte avec les carcinomes séreux, par rapport aux carcinomes endométrioïdes, et ont une fréquence de mutation du gène TP53 qui est comparable à celle de l’EmGD, mais significativement inférieure à celle de l’EIC/ESC séreux (38). De plus, certains cas occasionnels présentent des mutations TP53 identiques dans les 3 lésions (signatures p53, EmGD, EIC/ESC séreux). Ces résultats, et d’autres, ont constitué la base d’un modèle de carcinogenèse séreuse endométriale que nous avons récemment proposé, dans lequel une séquence de lésions apparaît par l’accumulation progressive d’aberrations moléculaires : endomètre de repos→ signatures p53→EmGD→CEI séreux→ESC . D’autres aberrations moléculaires et phénotypiques notables qui ont été décrites dans les ESC incluent l’instabilité génétique, l’upregulation de p16 et la probable dysrégulation des deux voies du cycle cellulaire p16(INKA)/Cyclin D-CDK/pRb-E2F et ARF-MDM2-p53, l’amplification de HER2/neu, les mutations PIK3CA, la surexpression de IMP3, EGFR, HMGA2 et Nrf2, la perte d’expression de CD44 et des récepteurs d’œstrogène et de progestérone, des preuves de transformation épithéliale à mésenchymateuse et des altérations de l’expression des molécules d’adhésion cellulaire. Comme indiqué précédemment, les mutations de TP53 semblent être les événements moléculaires centraux et les plus précoces dans la carcinogenèse séreuse de l’endomètre .
Comme c’est le cas pour de nombreux cancers, une réduction significative de la mortalité des patients peut être obtenue par le diagnostic et le traitement de la maladie à un stade précoce une fois qu’elle se développe, ou la prévention du développement de la maladie en premier lieu. Le diagnostic et le traitement précis des lésions précurseurs de l’ESC constituent une approche préventive qui peut, à terme, réduire l’incidence et la mortalité de cette maladie. À l’heure actuelle, qu’une patiente se trouve dans la phase EmGD, EIC séreux ou ESC de sa maladie, une biopsie de l’endomètre doit être réalisée, généralement en raison de la présentation de saignements utérins anormaux ou de cellules glandulaires anormales trouvées sur les frottis. Malheureusement, il n’existe actuellement aucune méthode de dépistage non invasive qui se soit avérée efficace pour les carcinomes de l’endomètre en général. Étant donné le rôle central que jouent les mutations de TP53 dans la carcinogenèse séreuse de l’endomètre, une possibilité, que nous sommes en train d’évaluer, est l’utilité des anticorps anti-p53 sériques dans ce contexte. Dans les cancers du poumon et de la tête et du cou, il existe des rapports qui non seulement attribuent de manière variable une certaine valeur pronostique à l’évaluation de ces anticorps, mais suggèrent également que les anticorps anti-p53 peuvent être observés dans la phase subclinique du développement du cancer. Il serait donc extrêmement intéressant d’étudier à quel point les anticorps anti-p53 sont détectables tôt dans le processus de développement des CSE, et si leur mesure fournira le niveau de sensibilité et de spécificité requis pour une utilisation clinique, y compris la stratification des patients avec un diagnostic biopsique d’EMGD concernant leur risque de lésion concomitante plus grave. Il est urgent de mener des études multi-institutionnelles à grande échelle pour définir de manière prospective les résultats chez les patientes chez qui une biopsie de l’endomètre a permis de diagnostiquer un précancer séreux (ou une lésion suspecte de précancer). Des directives de prise en charge des patientes fondées sur des données probantes pourront alors être formulées et appliquées uniformément. En attendant, nous ne pouvons qu’espérer qu’avec la poursuite de la recherche et la clarification de ces questions qui en résulte, la promesse d’une approche préventive sortira du domaine théorique pour entrer dans le domaine pratique.