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Les réponses cellulaires à des dizaines de cytokines et de facteurs de croissance sont médiées par la voie de signalisation Janus kinase/transducteurs de signal et activateurs de transcription (JAK/STAT) conservée au cours de l’évolution (Fig. 1). Ces réponses comprennent la prolifération, la différenciation, la migration, l’apoptose et la survie cellulaire, en fonction du signal, du tissu et du contexte cellulaire. La signalisation JAK/STAT est essentielle pour de nombreux processus développementaux et homéostatiques, notamment l’hématopoïèse, le développement des cellules immunitaires, le maintien des cellules souches, la croissance de l’organisme et le développement de la glande mammaire (Ghoreschi et al. 2009).

Les Janus kinases (JAK) ont été identifiées par des comparaisons de séquences comme une classe unique de tyrosine kinases contenant à la fois un domaine catalytique et un second domaine de type kinase assurant une fonction autorégulatrice, d’où l’hommage au dieu romain à deux visages. Elles ont été liées fonctionnellement aux STATs et à la signalisation de l’interféron dans de puissants cribles génétiques de cellules somatiques (Darnell et al. 1994 ; Schindler et Plumlee 2008). La cascade JAK/STAT est l’une des plus simples des voies de signalisation conservées chez les métazoaires. La liaison d’un ligand extracellulaire entraîne l’activation de la voie par des modifications des récepteurs qui permettent aux JAK intracellulaires qui leur sont associés de se phosphoryler mutuellement. Les JAK trans-phosphorylés phosphorylent ensuite les substrats en aval, y compris le récepteur et les STATs. Les STAT activés entrent dans le noyau et se lient sous forme de dimères ou d’oligomères plus complexes à des séquences amplificatrices spécifiques de gènes cibles, régulant ainsi leur transcription (figure 2).

Chez les mammifères, il existe quatre membres de la famille JAK et sept STAT. Différents JAK et STATs sont recrutés en fonction de leur spécificité tissulaire et des récepteurs engagés dans l’événement de signalisation (Schindler et Plumlee 2008). Chez les invertébrés, la voie JAK/STAT de la drosophile a été largement étudiée et ne comprend qu’un seul JAK et un seul STAT (Arbouzova et Zeidler 2006). Bien que la voie canonique JAK/STAT soit simple et directe, ses composants régulent ou sont régulés par les membres d’autres voies de signalisation, notamment celles impliquant la MAP kinase ERK, la PI 3-kinase (PI3K) et d’autres. En outre, les activités non canonique de JAK et STAT influencent l’état transcriptionnel global par la modification de la structure de la chromatine (Li 2008 ; Dawson et al. 2009).

Les mutations humaines de JAK provoquent de nombreuses maladies, notamment le déficit immunitaire combiné sévère, le syndrome hyperIgE, certaines leucémies, la polycythémie vraie et d’autres troubles myéloprolifératifs (Jatiani et al. 2010). En raison de leur rôle causal dans ces maladies et de leur importance centrale dans la réponse immunitaire, les JAK sont devenus des cibles attrayantes pour le développement de thérapies pour une variété de troubles hématopoïétiques et du système immunitaire (Pesu et al. 2008 ; Haan et al. 2010). En raison de la pléiotropie de la voie JAK/STAT, des agents qui perturbent sélectivement des membres spécifiques de la famille sont recherchés.