L’autophagie, qui signifie » se nourrir soi-même « , est un système de dégradation intracellulaire dans lequel les cargaisons indésirables, telles que les organites anciens ou endommagés, les protéines inutiles, ainsi que les agents pathogènes, sont digérées et le contenu macromoléculaire issu de la digestion est libéré dans le cytosol . Décrite pour la première fois en 1963 par Christian de Duve , l’autophagie implique la séquestration des organelles cellulaires et du matériel cytoplasmique dans des vésicules à double membrane appelées autophagosomes et leur acheminement ultérieur vers les lysosomes pour être dégradés par les hydrolases lysosomales .
Mécanisme de l’autophagie
L’autophagie chez les eucaryotes comprend trois voies différentes, à savoir la macroautophagie, la microautophagie et l’autophagie médiée par les chaperons. Bien que ces trois voies mécaniquement différentes aboutissent toutes à la dégradation lysosomale de la cargaison cellulaire, la macroautophagie est la plus étudiée et est discutée ici brièvement .
Schéma décrivant le mécanisme de l’autophagie
Le mécanisme de la macroautophagie est conservé chez les eucaryotes et se caractérise par l’encapsulation de la cargaison cellulaire dans des vésicules à double membrane appelées autophagosomes. Chez la levure, la formation d’autophagosomes autour de la cargaison ciblée est médiée par des protéines apparentées à l’autophagie (Atg) qui sont recrutées hiérarchiquement au site d’assemblage du phagophore ou à la structure pré-autophagosomale (PAS). Au niveau de la structure pré-autophagosomale, les complexes de protéines initiatrices facilitent la synthèse de novo d’une structure à double membrane appelée phagophore ou membrane d’isolement, dont les composants lipidiques sont dérivés du système golgiendosome. Chez les mammifères, où une structure distincte de type PAS n’a pas été identifiée, de multiples organites cellulaires, dont la membrane plasmique, sont connus pour servir d’origine à l’assemblage d’un phagophore. Après le recrutement d’autres protéines Atg, la membrane d’isolement s’étend en un phagophore, qui finit par fusionner à ses extrémités libres pour former un autophagosome, qui entoure et séquestre la cargaison. Une fois formés, les autophagosomes subissent un processus de maturation lors de leur transport le long de la voie endocytique, avant de fusionner avec les lysosomes pour former des autophagolysosomes. La cargaison cellulaire délivrée par les autophagosomes est ensuite dégradée par les enzymes hydrolytiques des lysosomes et les produits de la dégradation sont libérés dans le cytoplasme pour être utilisés par la cellule.
Les deux autres voies d’autophagie ne nécessitent pas la formation d’un autophagosome. Dans la microautophagie, le lysosome engloutit directement des portions du cytoplasme , tandis que dans l’autophagie médiée par les chaperons, des protéines chaperonnes spécifiques se lient à la cargaison et la transportent à travers la membrane lysosomale pour la dégrader .
Pertinence physiologique de l’autophagie
L’autophagie est à la fois un système de gestion du stress et un moyen de contrôle homéostatique dans les cellules, et est donc régulée différemment dans des conditions cellulaires variables. Par exemple, dans les cellules fonctionnant normalement dans des conditions sans stress, un niveau basal d’autophagie garantit que les organelles et les protéines anciennes et endommagées sont rapidement digérées et que le contenu de la digestion est recyclé dans le cytosol, de sorte que la disponibilité des composants cellulaires est régulée pour diverses fonctions cellulaires. Mais, en réponse à différents types de stress cellulaires tels que la privation de nutriments, le stress oxydatif, les radiations ou les thérapies anticancéreuses, la machinerie autophagique est régulée afin de détoxifier rapidement les cellules et d’augmenter le recyclage des composants cellulaires pour maintenir l’intensité de la fonction cellulaire. En outre, dans la physiologie normale ainsi que dans des conditions pathologiques, l’autophagie est connue pour jouer un rôle direct dans l’inhibition de l’apoptose en régulant les interactions entre la protéine d’autophagie Beclin-1 et le régulateur de l’apoptose Bcl-2 . Cependant, en l’absence d’une régulation spatio-temporelle stricte, une autophagie excessive peut fonctionner comme une voie alternative de mort cellulaire. Par conséquent, l’autophagie dérégulée a été associée à l’apparition et à la progression de maladies telles que le cancer, les troubles neurodégénératifs et auto-immuns, et bien d’autres encore .
Stress mécanique et autophagie
Lorsque l’autophagie agit comme un mécanisme pro-survie principalement induit par le stress, elle peut être naturellement régulée par des contraintes mécaniques telles que la compression, l’étirement ou la contrainte de cisaillement due à l’écoulement de fluides. Dans cette optique, un certain nombre d’études ont mis en évidence la façon dont les cellules répondent aux contraintes mécaniques en régulant les niveaux d’autophagie et comment cela pourrait avoir des implications dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. Par exemple, en réponse à un stimulus mécanique tel que l’exercice, la capacité de minéralisation des ostéoblastes mécanosensibles est stimulée, ce qui entraîne une augmentation de la formation et du remodelage osseux. À cet égard, des études récentes sur la lignée cellulaire d’ostéoblastes de rat UMR-106 ont montré une augmentation de l’autophagie pendant la minéralisation et suggéré un lien entre une faible densité osseuse et une déficience de la protéine d’autophagie Atg5 . Ces études sont révélatrices du rôle de l’autophagie dans la régulation du remodelage osseux en réponse à des stimuli mécaniques.
Une autre étude récente a démontré que les cellules induisent l’autophagie en réponse à des contraintes de compression. Après l’application de forces de compression allant jusqu’à 1kPa, ce qui est dans la gamme des forces physiologiques normales subies par les cellules, il y avait une augmentation transitoire du taux de formation d’autophagosomes . Il a été suggéré que cette augmentation transitoire fonctionne comme un système de gestion du stress cellulaire jusqu’à ce que la cellule soit capable de s’adapter aux changements physiques de son environnement. D’autre part, des contraintes mécaniques excessives peuvent avoir un effet inverse, entraînant la suppression de l’autophagie. Dans une étude récente de Carames et al, des explants de cartilage humain et de souris soumis à des blessures mécaniques à fort impact ont subi une mort cellulaire, qui était associée à une diminution significative de l’expression des marqueurs d’autophagie. De manière intéressante, la stimulation pharmacologique de l’autophagie par la rapamycine a protégé contre la mort cellulaire, soulignant l’interaction entre l’autophagie et le stress mécanique dans le maintien de cellules saines .