Qu'est-ce que le syndrome de Dravet ?

Bien qu’une mutation ne soit pas nécessaire au diagnostic, elle peut étayer un diagnostic clinique et il est utile de comprendre ce que sont l’ADN, les gènes et les mutations. Chaque personne possède deux copies du gène SCN1A : une de chaque parent. De nombreuses mutations présentes dans le syndrome de Dravet rendent une copie dysfonctionnelle, ne laissant qu’une seule copie fonctionnelle. Il en résulte une condition appelée haplo-insuffisance, ce qui signifie qu’une copie fonctionnelle n’est pas suffisante pour prévenir les symptômes. Environ 90 % des mutations du syndrome de Dravet sont de novo, ce qui signifie qu’elles ne sont pas héritées d’un parent, mais sont plutôt de nouvelles mutations chez l’enfant .

Qu’est-ce que l’ADN ?

L’ADN est l’ensemble des instructions contenues dans chacune des cellules de notre corps. Ces instructions indiquent à la cellule comment construire les protéines dont elle a besoin pour fonctionner. Un brin d’ADN est une longue chaîne de 4 nucléotides différents (abrégés A, T, C et G) enchaînés dans un ordre particulier, longue de plusieurs milliards de nucléotides. Comme il y a beaucoup d’ADN dans nos cellules, il est organisé en 23 paires de chromosomes, un peu comme deux séries d’encyclopédies seraient organisées en 23 volumes chacune. Lorsqu’un spermatozoïde et un ovule, contenant chacun 23 chromosomes, se combinent, il en résulte 46 chromosomes au total, organisés en 23 paires assorties.

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Qu’est-ce qu’un gène ?

Les 23 paires de chromosomes sont en outre divisées en segments plus petits appelés gènes. Un gène est un peu comme un chapitre d’une encyclopédie et contient les instructions pour produire une protéine spécifique. Chaque gène est un petit segment d’ADN et est donc aussi une longue chaîne de 4 nucléotides différents, attachés ensemble dans un ordre particulier. Comme nos cellules reçoivent une copie de chaque gène de chaque parent, chaque cellule possède deux copies de chaque gène, sauf si le gène est porté par le chromosome X ou Y, qui détermine le sexe. SCN1A ne se trouve pas sur le chromosome X ou Y.

Les gènes sont lus en groupes de 3 nucléotides appelés codons. Chaque codon est traduit en un des vingt acides aminés, qui sont ensuite enfilés ensemble comme les perles d’un collier. Les acides aminés interagissent les uns avec les autres en fonction de leurs propriétés chimiques, un peu comme les perles magnétiques s’attirent et se repoussent lorsqu’elles sont pliées dans la main. Lorsque les acides aminés interagissent, la longue chaîne se replie sur elle-même pour former une forme tridimensionnelle très spécifique. Dans le cas de SCN1A, cette forme 3-D est un canal ionique qui fonctionne comme un canal à grille dans la membrane cellulaire, laissant les ions sodium entrer et sortir de la cellule. L’influx et l’efflux d’ions permettent aux signaux électriques de se propager le long des neurones.

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Qu’est-ce qu’une mutation ?

Une mutation est un changement dans la séquence attendue de nucléotides au sein d’un gène. Cette modification de la séquence d’origine de l’ADN peut altérer la séquence des acides aminés, ce qui peut entraîner une terminaison prématurée de la chaîne, un mauvais repliement ou une autre altération de la fonctionnalité du canal ionique sodique. Des canaux ioniques sodiques dysfonctionnels peuvent entraîner une activité électrique inappropriée et des crises d’épilepsie.

Bien que SCN1A compte 160 000 nucléotides, l’organisme édite cette séquence de 160 000 pour la réduire à environ 6 000 dans le transcrit final de SCN1A qui sert d’instructions pour le canal ionique sodique . Toujours est-il qu’avec plus de 6 000 positions nucléotidiques, il n’est pas étonnant que la plupart des mutations rapportées dans la littérature n’aient pas encore été observées chez un autre patient.

Rappellez-vous que chaque cellule contient en fait deux copies de SCN1A ; une de chaque parent. Habituellement, une seule copie est mutée, une condition appelée hétérozygotie . Environ 4 % des mutations observées dans le syndrome de Dravet sont héritées directement des parents, le parent présentant souvent des symptômes moins nombreux et moins graves que l’enfant, dans un phénomène connu sous le nom de pénétrance réduite.

Il existe trois principaux types de mutations : faux sens, non-sens et insertions/délétions.

M faux sens:

Une mutation faux sens est une simple substitution d’un nucléotide par un autre à un seul endroit dans un gène. Ce léger changement dans la séquence de nucléotides peut ou non entraîner un acide aminé modifié dans la longue chaîne.

Si une mutation faux-sens se produit près d’une région de formation de pores du canal ionique sodique, elle est susceptible de modifier de manière significative la fonction du canal ionique et de provoquer un cas plus grave d’épilepsie liée au SCN1A, comme le syndrome de Dravet . Si une mutation faux-sens se produit à un endroit moins critique du gène, elle peut produire des symptômes cliniques plus légers, voire aucun symptôme. Environ 47 % des mutations observées chez les patients Dravet sont des mutations faux-sens .

Une mutation faux-sens signalée par une société de test peut ressembler à ceci :

Variante 1 : Transversion G>T
Position nucléotidique : 4073
Position du codon : 1358
Changement d’acide aminé : Tryptophane>Leusine
Variante de signification inconnue (hétérozygote)

Cela dit que la mutation était une substitution de T pour G à la 4073e position nucléotidique (sur 6000 dans le gène final qui est lu) . Rappelez-vous que les nucléotides sont lus par groupes de 3, appelés codons, donc 4073 divisé par 3 vous donne l’acide aminé ou la position du codon de 1358. L’acide aminé Leucine a été substitué à l’acide aminé Tryptophane. Le laboratoire n’est pas en mesure de déterminer la signification car les mutations faux-sens peuvent être associées à des présentations cliniques tant légères que graves. Le patient ne possède qu’une seule copie de cette mutation et est donc hétérozygote. Cette mutation réelle se trouve en effet dans une région de pore du canal ionique sodique, et ce patient est bien atteint du syndrome de Dravet.

Mensonges:

Les mutations non-sens sont similaires aux mutations faux-sens dans la mesure où un nucléotide est substitué à un autre. Cependant, dans le cas d’une mutation non-sens, cette substitution fait que le codon est lu comme un signal « STOP ». La cellule cesse de lire le gène prématurément, et la protéine est considérablement raccourcie, ou tronquée. Les mutations non-sens sont souvent associées à des épilepsies plus graves liées au SCN1A, comme le syndrome de Dravet . Environ 20 à 40 % des mutations dans le syndrome de Dravet sont des mutations non-sens (troncature). Une mutation non-sens peut être rapportée comme ceci :

« La mutation c.3985.C>T (hétérozygote) entraînant une terminaison ou un codon stop à Arg 1329 a été détectée dans l’exon 20 de l’échantillon du patient et est associée au syndrome de Dravet. »

Cela dit que le nucléotide C a été remplacé par un T en position 3985, ce qui a entraîné le remplacement de l’acide aminé Arginine par un codon stop en position 1329. (3985 nucléotides, lus par groupes de 3, correspondent à 1329 acides aminés.) Seule une des deux copies de SCN1A chez le patient est mutée (hétérozygote), comme c’est généralement le cas. « Ambre », « Opale » et « Ocre » peuvent apparaître sur le rapport de laboratoire et sont quelques-uns des noms des codons stop. Le laboratoire peut être assez sûr que cette mutation est porteuse de maladie en raison de la forte corrélation entre les mutations de troncature et le syndrome de Dravet.

Cette même mutation peut être rapportée par un autre laboratoire comme ceci :

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Ce rapport ne précise pas la position du nucléotide, mais il identifie la position de l’acide aminé comme étant 1329, et l’astérisque (*) à côté de la position de l’acide aminé indique un codon stop. Là encore, le laboratoire est convaincu que cette mutation entraînera le syndrome de Dravet.

Insertions/Délétions:

Parfois, un ou plusieurs nucléotides sont supprimés du gène. Si un ou deux nucléotides sont insérés ou supprimés, le cadre de lecture des codons est décalé, et chaque acide aminé est incorrect à partir de ce point de la chaîne. Cela entraîne généralement un dysfonctionnement du canal ionique sodique. En outre, le décalage du cadre de lecture fera souvent qu’un des codons plus loin dans la chaîne sera interprété comme un codon stop, terminant prématurément une chaîne déjà dysfonctionnelle.

Si un groupe de 3 nucléotides est inséré ou supprimé, un seul codon est ajouté ou supprimé, respectivement, et la protéine peut encore être fonctionnelle selon l’emplacement de cette insertion ou de cette suppression.

De larges segments d’ADN peuvent être insérés ou supprimés, y compris l’ensemble du gène SCN1A et/ou des gènes voisins. Ces mutations ont des phénotypes variables et représentent environ 2 à 5 % des mutations Dravet .

Mosaïcisme :

Lorsque la mutation se produit dans le spermatozoïde, l’ovule ou très peu de temps après la fécondation, toutes les cellules filles issues de l’embryon en croissance contiennent la mutation. C’est le cas pour la plupart des mutations rencontrées dans le syndrome de Dravet .

En revanche, si la mutation se produit plus tard dans le développement de l’embryon, seules les cellules descendant de la cellule mutée seront porteuses de la mutation. Les cellules descendant des cellules non mutées de l’embryon resteront saines. Il en résulte un individu qui présente une mosaïque pour la mutation. Plus la mutation a eu lieu tard, plus le pourcentage de cellules descendant de la cellule mutée est faible, et plus le « % de mosaïcisme » ou « charge mosaïque » est faible. (Il s’agit d’une large généralisation : En réalité, le degré de spécialisation des cellules au moment de la mutation joue un rôle important dans l’endroit où les cellules mutées sont concentrées dans l’organisme du patient et dans la charge mosaïque finale). Une étude a rapporté que les mutations SCN1A avec 12-25% de charge en mosaïque étaient potentiellement pathogènes, avec une pénétrance réduite, ce qui signifie que tous ceux qui portaient la mutation en mosaïque ne présentaient pas de signes ou de symptômes .

SNP’s:

Les mutations sont en fait un phénomène naturel qui se produit dans tous les organismes depuis des milliers d’années. La plupart des changements dans la séquence d’ADN ont peu ou pas d’effet sur les produits protéiques finaux, car ils se produisent dans des régions qui sont éditées lors du traitement des gènes, ou leur emplacement dans la protéine finale ne modifie pas sa fonction. En fait, de nombreux membres de la population saine ont des variantes dans leurs gènes qui sont partagées avec un pourcentage significatif de la population. Comme ces variantes ne présentent pas de symptômes cliniques évidents, elles sont appelées polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) et ne sont pas considérées comme des mutations. Votre rapport de laboratoire peut inclure ces SNP, mais leur présence n’est pas considérée comme un test SCN1A positif.

Que cela signifie-t-il pour le patient ?

Les chercheurs et les épileptologues en apprennent chaque jour davantage sur le rôle que jouent les mutations SCN1A dans le syndrome de Dravet et les épilepsies associées. A ce jour, il est clair que les mutations SCN1A, quelle que soit leur nature, peuvent être responsables du syndrome de Dravet. Cependant, comme certaines mutations SCN1A sont présentes chez des personnes présentant des symptômes légers, il existe probablement de nombreux facteurs modificateurs qui déterminent la gravité des symptômes résultant de la mutation. Les mutations du SCN1A sont utiles pour étayer un diagnostic clinique, mais n’oubliez pas qu’environ 20 % des patients atteints du syndrome de Dravet n’ont pas de mutation détectée, et qu’une mutation n’est pas nécessaire pour le diagnostic.

Est-ce que ce ne sont que des mauvaises nouvelles ?

Non ! Il y a tellement de recherches actives sur le SCN1A et les épilepsies connexes que les scientifiques découvrent chaque jour de nouvelles connaissances et des voies thérapeutiques potentielles. Le fait qu’un syndrome épileptique comme Dravet puisse être retracé jusqu’à une cause profonde, malgré de nombreux facteurs et modificateurs inconnus, en fait une cible attrayante pour la recherche et donne aux patients l’espoir d’un traitement.

Mise à jour 2016 par Nicole Villas

Qu’est-ce que le syndrome de Dravet ?