Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie familiale, et pourquoi est-ce important ?

Article, voir p 1742

L’hypercholestérolémie familiale (HF) a eu une immense influence sur la biologie moléculaire, la médecine clinique et la santé publique1. Treize scientifiques ayant mené des recherches sur le cholestérol ont reçu le prix Nobel, dont Brown et Goldstein, dont les expériences sur le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL) chez les patients atteints d’HF ont défini le prototype de l’endocytose médiée par les récepteurs2. L’étude minutieuse des patients atteints d’hypercholestérolémie a fourni des preuves irréfutables du rôle du cholestérol LDL en tant que facteur causal de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCAS).3 Trois classes de médicaments prescrits en routine – les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9 – ont été développées et utilisées pour la première fois chez l’homme pour traiter l’hypercholestérolémie.4 Le dépistage des parents au premier degré des patients atteints d’hypercholestérolémie – appelé  » dépistage en cascade  » – a été un archétype clé pour la recherche de cas supplémentaires.1 Les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies reconnaissent l’HF comme l’une des trois affections génomiques de niveau 1, pour lesquelles les tests génétiques visant à identifier les porteurs d’une variante pathogène peuvent être particulièrement utiles.5

L’HF a été décrite initialement comme une maladie autosomique dominante causée par des mutations dans le gène codant pour le récepteur des LDL (LDLR) qui entraînaient une altération de la clairance hépatique des particules de LDL circulantes.2 Par la suite, d’autres gènes ont été identifiés qui entraînent une physiopathologie similaire : des mutations dans le gène APOB (apolipoprotéine B) qui empêchent la liaison avec le récepteur des LDL et des mutations de gain de fonction dans le gène PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) qui accélèrent la dégradation du récepteur des LDL1. Le dogme de l’HF est remodelé par la recherche moderne, avec une complexité sous-jacente révélée concernant sa définition, sa prévalence, ses causes moléculaires et ses implications cliniques.6

Dans ce numéro de Circulation, Hu et ses collègues7 caractérisent la prévalence et l’importance clinique de l’HF hétérozygote (HeFH) dans l’une des plus grandes revues systématiques et méta-analyses réalisées à ce jour. Ils ont identifié 42 études portant sur la population générale, dont un total de 24 636 patients atteints d’HFH parmi 7 297 363 individus, et 20 études portant sur des patients atteints d’ASCVD, dont 2827 cas d’HFH parmi 48 208 patients. Les auteurs reconnaissent à juste titre que la base de données bibliographiques était beaucoup moins étendue pour les populations non européennes, notamment celles d’origine asiatique ou africaine. Les analyses ont permis de tirer deux conclusions essentielles. Premièrement, les auteurs ont estimé une prévalence de population de 1:311 (IC 95 %, 1:250 à 1:397), avec des résultats similaires dans la plupart des sous-groupes (par exemple, chez les adultes uniquement, la prévalence de population était de 1:303). Deuxièmement, les auteurs ont estimé que la prévalence des ASCVD était 18 fois plus élevée chez les patients atteints d’HFH que dans la population générale. Ces résultats sont globalement cohérents avec les études précédentes qui ont estimé la prévalence de l’HeFH et son effet sur le risque d’ASCVD (comme l’ont examiné Berberich et Hegele6).

En évaluant la prévalence de l’HeFH, Hu et al7 caractérisent une hétérogénéité frappante dans les estimations de la prévalence de l’HeFH. La mesure couramment utilisée pour quantifier l’hétérogénéité dans les méta-analyses, I2, était de 99,6 % et 98,6 % pour la population générale et les études sur les ASCVD, respectivement. Cette hétérogénéité peut être attribuée en grande partie à des différences dans la définition de l’HF.

Qu’est-ce que l’HF ?

En regardant les études de recherche originales, une définition potentielle de l’HF aurait pu inclure les personnes dont l’hypercholestérolémie pouvait être attribuée à une seule variante génétique causale.1 Bien que conceptuellement attrayante, cette définition n’était pas pratique en raison de l’inaccessibilité des tests génétiques. À sa place, plusieurs groupes ont développé des algorithmes de diagnostic sur la base des taux de cholestérol LDL, des résultats physiques et des éléments de l’histoire personnelle et familiale, tous destinés à être des substituts prédictifs de la présence d’une variante pathogène, mais qui permettent également d’inclure les résultats des tests génétiques lorsqu’ils sont disponibles. Ces algorithmes de notation incluent les critères MedPed, les critères du registre Simon Broome et le score du Dutch Lipid Clinic Network, et ils aident tous les cliniciens à diagnostiquer l’HFH à des niveaux de confiance variables allant de possible à certain.8-10

Ces algorithmes de notation de l’HFH restent utiles pour identifier les individus à haut risque d’ASCVD, comme l’ont reconfirmé Hu et al,7 mais les résultats sont devenus difficiles à concilier avec des analyses génomiques plus récentes. Plus précisément, et contrairement aux études antérieures, il est devenu évident que la majorité des personnes qui répondent aux critères cliniques de l’HF probable ou certaine ne présentent pas de mutation d’HF identifiable. Cette discordance est probablement attribuable aux études antérieures qui ont réalisé et rapporté le séquençage de cohortes de patients hautement sélectionnés. Par exemple, nous avons rapporté les résultats des tests génétiques de 313 patients atteints d’hypercholestérolémie sévère (taux de cholestérol LDL ≥190 mg/dL) qui ont été adressés à la Lipid Genetics Clinic (London, Ontario, Canada) en raison d’une suspicion d’HFH, généralement accompagnée d’antécédents familiaux et de constatations physiques.11 Parmi ces patients, nous avons identifié une variante génétique causale chez 60 % d’entre eux ; pour ceux dont le taux de cholestérol LDL >300 mg/dL, cette prévalence est passée à ~100 %. En revanche, si les individus sont déterminés uniquement sur la base d’un taux de cholestérol LDL ≥190 mg/dL, les résultats d’études de cohorte prospectives et d’un système de santé américain ont identifié un variant FH pathogène chez <5% des individus étudiés.12-14

La voie à suivre : Une nouvelle approche de classification

Les progrès de la médecine génomique et clinique permettent de réviser le paradigme de la classification de l’hypercholestérolémie en 4 groupes, sur la base de 2 paramètres clés : premièrement, la présence ou l’absence d’un variant pathogène ou probablement pathogène dans le LDLR, l’APOB ou le PCSK9 ; et deuxièmement, la présence ou l’absence d’une hypercholestérolémie sévère, définie aux États-Unis comme un taux de cholestérol LDL ≥190 mg/dL. Nous exposons ici une approche clinique et les implications possibles de ces 4 sous-groupes de patients (tableau) :

1. FH : variant FH pathogène et hypercholestérolémie sévère. Les individus de cette catégorie remplissent les critères pour avoir à la fois un variant génétique identifiable et le phénotype intermédiaire clé. Relativement rares, avec une prévalence estimée dans la population de ~1:500, ces patients sont les plus susceptibles de souffrir prématurément d’ASCVD.12,14 Ces patients ont également une explication probable de leur taux élevé de cholestérol LDL et correspondent à notre concept classique de FH. Certains présentent des résultats physiques typiques. La présence d’une mutation pathogène doit inciter à un dépistage en cascade des parents. La connaissance du génotype semble augmenter l’adhésion aux conseils de traitement hypolipidémiant précoce et agressif, ce qui réduit nettement le risque d’ASCVD chez ces patients.1

2. Hypercholestérolémie sévère : pas de variante pathogène, mais une hypercholestérolémie sévère. Ces cas sont beaucoup plus fréquents, avec une prévalence dans la population de ~1:20.14 La plupart des patients n’auront pas subi de test génétique, mais lorsqu’il est effectué, ce test peut être rapporté comme négatif pour diverses raisons. Par exemple, un patient peut être porteur d’une variante rare dans un gène connu qui ne remplit pas les critères de pathogénicité, ou peut avoir une variante dans un nouveau gène causal non encore découvert. Nous comprenons de plus en plus que certains patients ont une base héréditaire polygénique d’hypercholestérolémie sévère.15 Malgré l’absence d’une variante pathogène claire, ce grand groupe de patients présente un risque très élevé d’ASCVD.12,14 Bien que le dépistage génétique en cascade visant à identifier les membres de la famille porteurs d’une variante pathogène ne soit pas fructueux, le dépistage biochimique (par exemple, panel lipidique) des parents proches peut être bénéfique. Dans notre clinique de génétique lipidique, nous avons dépisté 54 parents au premier degré de 34 patients atteints d’hypercholestérolémie positive ou de variante de l’HF et avons constaté que 41 (75,9 %) étaient également atteints d’hypercholestérolémie positive ou de variante de l’HF, et que 3 autres (5,6 %) étaient atteints d’hypercholestérolémie positive ou de variante de l’HF négative. Par comparaison, parmi 15 probands positifs pour l’hypercholestérolémie/la variante de la FH et négatifs, le dépistage de 26 parents au premier degré a révélé que 15 (57,7 %) étaient atteints d’hypercholestérolémie et 11 (42,3 %) étaient normolipidémiques. De nombreux parents de patients dont l’hypercholestérolémie est positive/le variant FH est négatif auront une hypercholestérolémie sévère. Le taux de découverte de cas est plus faible que chez les probands porteurs de la mutation FH, mais on trouve des parents présentant une hypercholestérolémie. Ainsi, nous recommandons un dépistage biochimique des membres de la famille pour les patients présentant une hypercholestérolémie sévère, même en l’absence d’une variante causale identifiable.

3. Variante pathogène, mais pas d’hypercholestérolémie sévère :Ces cas sont rares, avec une prévalence dans la population de ~1:500.14 En l’absence de cholestérol LDL élevé, cette situation est considérée de manière plus appropriée comme un état de risque plutôt que comme une condition génomique ou une maladie. L’absence d’un phénotype de cholestérol LDL élevé peut être le résultat d’une variante pathogène plus légère ou à pénétration variable (par exemple, certains variants hétérozygotes de l’ADN de l’APOB ou du LDLR faux-sens ont un effet phénotypique moins grave que les variants qui inactivent complètement le LDLR, comme une variante non-sens ou une troncature prématurée). Il peut également y avoir des variantes d’ADN rares atténuantes non mesurées, un fond polygénique favorable sous-jacent ou des influences positives résultant de choix de vie prudents. Par rapport aux non porteurs de variants présentant des taux de cholestérol LDL similaires, ce groupe de patients présente un risque accru d’ASCVD, probablement lié à une exposition accrue aux particules LDL athérogènes tout au long de la vie.12 La décision d’intervenir par un traitement hypolipidémiant est principalement déterminée par le taux de cholestérol LDL, bien que le seuil de traitement en prévention primaire pour ces patients puisse être légèrement inférieur à celui des patients ne présentant pas de variante pathogène. En tout état de cause, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance périodique de leur profil lipidique. En raison de l’hétérogénéité de l’effet d’un variant donné sur le cholestérol LDL, même chez les membres d’une même famille, un dépistage génétique ou biochimique en cascade, ou les deux, est justifié.

4. Ni variant pathogène ni hypercholestérolémie sévère : Cette catégorie s’appliquerait à >90% de la population adulte. Les recommandations pour le dépistage et le traitement des lipides suivraient les directives nationales appropriées qui, même en l’absence d’hypercholestérolémie sévère, recommandent généralement un traitement hypolipémiant pour les personnes présentant un risque élevé d’ASCVD.

Moving Forward

La méta-analyse de Hu et al7 est un rappel utile que le FH est un problème de santé publique mondial important. Mais les patients atteints de FH représentent le fil du rasoir d’un groupe beaucoup plus important de patients atteints d’hypercholestérolémie sévère, dont le risque élevé d’ASCVD devrait de même être ciblé de manière agressive et dont les membres de la famille devraient également être dépistés de manière proactive. Alors que le dépistage génomique à l’échelle de la population pour identifier les individus présentant des variantes de la FH et un risque d’ASCVD devient de plus en plus réalisable et accessible, nous attendons avec impatience les preuves soutenant l’utilisation de ces données dans la prise de décision clinique. Nous attendons également la communication d’autres modèles de risque affinés pour les personnes atteintes d’hypercholestérolémie sévère, qui tiennent compte conjointement des antécédents polygéniques, du mode de vie et des facteurs de risque cliniques.

Remerciements

Le Dr Khera est soutenu par les subventions 1K08HG010155 et 5UM1HG008895 du National Human Genome Research Institute, une bourse Hassenfeld Scholar Award du Massachusetts General Hospital et une bourse Merkin Institute du Broad Institute du MIT et de Harvard. Le Dr Hegele est soutenu par la Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair, la Edith Schulich Vinet Research Chair in Human Genetics et la Martha G. Blackburn Chair in Cardiovascular Research et a reçu des subventions de fonctionnement des Instituts de recherche en santé du Canada (Foundation Award) et de la Fondation des maladies du cœur de l’Ontario (G-18-0022147).

Notes de bas de page

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