Le cétuximab est un médicament conçu pour bloquer l’activité de l’EGFR, une protéine à la surface de certaines cellules tumorales qui peut provoquer la croissance des cellules. Le blocage de l’EGFR peut arrêter ou ralentir la croissance des cellules tumorales. Le dasatinib est un médicament qui inhibe une protéine appelée c-Src. Des niveaux élevés de c-Src peuvent rendre plus difficile l’action de la chimiothérapie contre le cancer. Si le dasatinib peut inhiber c-Src, la chimiothérapie peut être plus efficace contre le cancer. FOLFOX est une association de médicaments fréquemment utilisée pour traiter le cancer du côlon ou du rectum qui s’est propagé à d’autres parties du corps. Le FOLFOX est conçu pour tuer les cellules qui se divisent rapidement en empêchant l’ADN (le matériel génétique des cellules) de se dupliquer.
Test du sarcome de Kirsten Rat (KRAS):
Des études récentes ont montré que le cetuximab, administré seul ou en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie, n’était pas efficace lorsqu’il était administré à des patients atteints d’un cancer colorectal présentant une mutation du gène KRAS.
Si vous participez à la partie Phase I de cette étude, votre tissu tumoral provenant d’une biopsie ou d’une chirurgie antérieure sera utilisé pour tester la mutation du gène KRAS. Si vous avez la mutation du gène KRAS, vous ne participerez pas à cette étude.
Si vous participez à la partie Phase II de cette étude, votre tissu tumoral provenant d’une biopsie ou d’une chirurgie antérieure sera utilisé pour tester la mutation de KRAS. Si vous avez la mutation du gène KRAS, vous pouvez participer à l’étude mais vous ne recevrez pas de cetuximab.
Groupes d’étude:
Si vous êtes jugé admissible à cette étude, vous serez affecté à un groupe d’étude (phase I ou phase II) en fonction du moment où vous rejoignez cette étude.
Si vous êtes inscrit à la partie Phase I, la dose de dasatinib que vous recevrez dépendra du moment où vous avez rejoint l’étude. De trois (3) à six participants seront inscrits à chaque niveau de dose. Chaque nouveau groupe de participants recevra une dose plus élevée, jusqu’à ce que la plus haute dose tolérable soit trouvée. Une fois la dose tolérable la plus élevée trouvée, 12 participants seront inscrits à ce niveau de dose. Votre médecin vous dira quel niveau de dose vous recevrez et comment cette dose se compare aux doses que les autres participants ont reçues. La dose initiale de cetuximab et de FOLFOX sera la même pour tous les participants. La dose de dasatinib sera augmentée avec le prochain groupe de 3 à 6 participants. Tous les 14 jours sont considérés comme 1 « cycle » d’étude.
Si vous êtes inscrit à la partie phase II, vous recevrez la dose de dasatinib jugée la mieux tolérée lors de la partie phase I. Vous recevrez également le FOLFOX. Si vous n’avez pas la mutation du gène KRAS, vous recevrez également du cetuximab. Tous les 14 jours sont considérés comme 1 » cycle » d’étude.
Pose d’un cathéter veineux central (CVC):
Avant de recevoir les médicaments de l’étude, on vous posera un CVC. Un CVC est un tube flexible stérile qui sera placé dans une grosse veine pendant que vous serez sous anesthésie locale. Votre médecin vous expliquera plus en détail cette procédure et vous devrez signer un formulaire de consentement distinct pour cette procédure.
Administration des médicaments de l’étude:
Vous prendrez le dasatinib par voie orale une fois par jour, tous les jours pendant cette étude. Votre médecin de l’étude et votre infirmière de recherche vous diront combien de comprimés vous prendrez. Le dasatinib doit être pris à la même heure chaque jour, avec ou sans repas. Si vous oubliez une dose de dasatinib, vous ne devez pas doubler la dose suivante. Il est important de prendre le dasatinib avec de l’eau, et non avec des jus de fruits. Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse ni manger de pamplemousse pendant que vous participez à cette étude. Le dasatinib ne doit pas être touché par les enfants, les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent. Si un soignant doit manipuler le médicament, il doit porter un gant de protection.
Pendant que vous prenez du dasatinib, on vous remettra un journal des médicaments. Dans ce journal, vous noterez la date, l’heure et le nombre de comprimés de dasatinib pris. Certains médicaments et suppléments à base de plantes ne doivent pas être pris pendant votre traitement par le dasatinib. Ces médicaments pourraient affecter la façon dont votre organisme décompose le dasatinib, ce qui pourrait avoir un effet néfaste sur vous. Votre médecin vous donnera une liste de médicaments et de compléments alimentaires à base de plantes que vous ne devez pas prendre pendant cette étude. Vous devez informer votre médecin avant de prendre tout nouveau médicament pendant cette étude.
Le jour 1 de chaque cycle, vous recevrez de l’oxaliplatine et du LV par le CVC pendant environ 2 heures. Le jour 1, vous recevrez du 5-FU par une pompe portable pendant les 46 heures suivantes. Si vous recevez du cétuximab dans la partie phase I de l’étude, vous le recevrez les jours 1 et 8 par le CVC pendant environ 2 heures. Si vous recevez le cétuximab dans la partie phase II de l’étude, vous le recevrez le jour 1 par le CVC sur environ 2 heures.
Visites de l’étude pour la phase I:
Si vous êtes inscrit au niveau de dose tolérable le plus élevé, vous aurez 2 biopsies du foie par carottage. Le tissu hépatique sera étudié pour connaître l’effet des médicaments de l’étude sur l’arrêt de la protéine c-Src. On vous prélèvera 2 biopsies du foie. La première biopsie du foie sera prélevée avant que vous ne commenciez à prendre les médicaments à l’étude, et la seconde sera effectuée au cours du cycle 2 ou 3. Avant la biopsie du foie, vous recevrez des liquides et des médicaments pour la relaxation et/ou la douleur par une aiguille dans votre bras ou votre main. Vous serez éveillé pendant la biopsie. Un radiologue trouvera la tumeur dans le foie à l’aide de procédures d’imagerie radiographique telles qu’une échographie ou un scanner. Votre peau autour de cette zone sera nettoyée et un anesthésique local vous sera administré. Une longue aiguille creuse sera insérée à travers la peau dans la tumeur du foie, et un ou des échantillons de tissu seront prélevés.
Au jour 8, du sang (environ 1 à 2 cuillères à soupe) sera prélevé pour des tests de routine.
On vous prélèvera des échantillons de sang supplémentaires (1 cuillère à soupe à chaque fois) avant de recevoir les médicaments de l’étude et au jour 8 des cycles 2 et 4. Ce sang sera prélevé en même temps que vos analyses sanguines de routine. Ces échantillons de sang seront utilisés pour développer des tests qui pourraient aider les médecins à pouvoir prédire qui bénéficiera le mieux du dasatinib.
Si vous êtes inscrit dans le groupe qui reçoit le niveau de dose tolérable le plus élevé, la prise de sang du jour 8 pendant le cycle 2 ne sera pas effectuée. Au lieu de cela, le sang sera prélevé au moment de la biopsie hépatique qui sera réalisée entre les jours 8 et 14 du cycle 2 ou 3, environ 2 à 6 heures après la prise de la dose quotidienne de dasatinib.
Visites de l’étude pour la phase II :
Vous aurez des prélèvements sanguins supplémentaires (1 cuillère à soupe à chaque fois) avant de recevoir les médicaments de l’étude et à la fin de tous les 4 cycles. Ce sang sera prélevé en même temps que vos analyses sanguines de routine. Ces échantillons de sang seront utilisés pour développer des tests qui pourraient aider les médecins à pouvoir prédire qui bénéficiera le mieux du dasatinib.
Avant le début de chaque nouveau cycle et lorsque vous arrêterez le traitement à l’étude, il vous sera demandé de remplir un questionnaire sur les symptômes que vous pourriez ressentir. Le questionnaire prendra jusqu’à 5 minutes à remplir.
Une fois que vous aurez cessé de recevoir les médicaments de l’étude, l’équipe de l’étude vous contactera par téléphone tous les 3 mois pour vérifier comment vous allez. Chaque appel téléphonique prendra environ 5 minutes.
Phase I et Phase II:
Avant chaque nouveau cycle, on vous posera des questions sur les effets secondaires que vous avez pu avoir. A chaque visite, il est important d’informer le personnel de l’étude des médicaments que vous prenez actuellement. Vous passerez un examen physique, y compris la mesure de vos signes vitaux et de votre poids. Vous aurez une évaluation de l’état de performance. Du sang (environ 1 à 2 cuillères à soupe) sera prélevé pour des tests de routine.
Les femmes susceptibles de tomber enceintes subiront un test de grossesse sanguin ou urinaire tous les mois.
Si vous présentez des effets secondaires graves, la prise des médicaments de l’étude pourra être retardée, arrêtée ou vous pourrez recevoir des doses plus faibles de ces médicaments.
Vous pourrez rester dans cette étude tant que vous en tirerez des bénéfices. Vous serez retiré de cette étude si la maladie s’aggrave ou si des effets secondaires intolérables apparaissent.
Une fois que vous serez retiré de l’étude, vous aurez une visite de fin d’étude. Lors de cette visite, du sang (environ 3 cuillères à soupe) sera prélevé pour des tests de routine. On vous posera des questions sur les effets secondaires que vous avez pu avoir et sur les médicaments que vous prenez actuellement. Vous passerez un examen physique, y compris la mesure de vos signes vitaux et de votre poids. Vous aurez une évaluation de l’état de performance. Si cela n’a pas été fait récemment, vous passerez un scanner ou une IRM de votre poitrine, de votre abdomen et de votre bassin pour vérifier l’état de la maladie. Si vous avez des effets secondaires après avoir cessé de recevoir les médicaments de l’étude, vous serez contacté par téléphone pour vérifier comment vous vous sentez, ou vous aurez des visites de suivi jusqu’à ce que les effets secondaires aient disparu.
Cette étude est une étude expérimentale. Le dasatinib est approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie. Son utilisation dans cette étude, pour cette maladie, est considérée comme expérimentale. Le cetuximab, le 5-FU, le LV et l’oxaliplatine sont tous approuvés par la FDA et disponibles dans le commerce pour le traitement du cancer colorectal. Jusqu’à 83 patients prendront part à cette étude. Tous les patients seront recrutés au MD Anderson.