DISCUSSION
Le temps de résorption total du PLLA as-polymérisé a été estimé dans des études précédentes à 3,5 ans15,16. Les résultats de cette expérience montrent que la plaque osseuse et les vis en PLLA, implantées pendant 3,3 ans, s’étaient dégradées en fragments et désintégrées en particules ayant une structure en aiguille au MET. L’analyse TEM ultrastructurale du matériau PLLA avec une période d’implantation de 5,7 ans montre une morphologie comparable. L’analyse MEB suggère que la taille moyenne des particules du matériau implanté pendant 5,7 ans est beaucoup plus petite. Entre 3,3 et 5,7 ans, le matériau PLLA se dégrade, passant de fragments à des particules ayant une structure en aiguille au MEB. Les observations au microscope optique ont suggéré que le nombre de particules de PLLA qui ont été internalisées par les cellules avait augmenté avec des périodes d’implantation plus longues.
Le poids moléculaire, environ 5000, est identique pour les deux périodes d’implantation. Rozema21 a décrit qu’un M¯n de 5000 peut être un point d’équilibre comme un début de désintégration relativement élevé. Cependant, les particules de PLLA ont une cristallinité assez élevée21, ce qui est probablement l’un des facteurs qui les rend très stables et peu sensibles à l’hydrolyse. Cela peut expliquer la progression très limitée de la dégradation des particules de PLLA au cours de la période de 3,3 à 5,7 ans. Une perte de masse substantielle ou une résorption totale n’avaient pas eu lieu jusqu’à 5,7 ans. Si une particule de PLLA se dégrade, c’est probablement sous forme d’oligomères non détectables qui sont emportés par les fluides tissulaires et ne sont pas détectés dans l’analyse du matériau. Ce mécanisme peut expliquer les mêmes valeurs de poids moléculaire et de cristallinité pour les deux périodes d’implantation.
L’origine du gonflement décrit n’est pas tout à fait claire. Peut-être que le gonflement est initié par une désintégration progressive de la plaque osseuse PLLA et des vis en fragments. Bergsma et al.18 ont décrit comment, au cours de la dégradation, les plaques et les vis PLLA se désintègrent en petits fragments, ce qui peut entraîner une augmentation du volume par rapport au volume de la plaque osseuse et des vis intactes. Dans une coupe transversale de tissu implanté pendant 3 ans, la surface occupée par les particules acellulaires de PLLA a été estimée à 65 % de la surface totale. Les 35 % restants de la section transversale étaient occupés par la capsule fibreuse enveloppante. Böstman et al.22, dans une étude portant sur des vis et des broches en polyglycolide placées en intra-osseux, suggèrent qu’une augmentation de la pression osmotique intracavitaire associée à la dégradation du polyglycolide et à la résistance du tissu environnant peut déterminer la formation d’un sinus. L’origine du gonflement décrit peut éventuellement être expliquée par une combinaison de facteurs tels que la désintégration du matériau PLLA en petites particules, et une augmentation de la pression osmotique causée par ces fragments et la, par rapport à l’os, faible résistance du tissu sous-cutané.
Un autre mécanisme pouvant induire ou maintenir le gonflement est donné par Fornasier et al.23, qui ont décrit une corrélation entre la présence de particules de polyéthylène biréfringentes, la densité des histiocytes et l’épaisseur d’une membrane fibrohistiocytaire, tous ces éléments montrant une augmentation avec le temps. Une section obtenue à partir du matériel ayant une période d’implantation de 5,7 ans consiste en une fine capsule fibreuse et des feuilles de collagène entrelacées de diverses cellules. Contrairement au matériau implanté pendant 3,3 ans, on ne trouve pratiquement pas de matériau PLLA dans l’espace extracellulaire. La majorité des cristaux de PLLA a été internalisée par les cellules phagocytaires dans des vacuoles liées à la membrane. Ces résultats peuvent mener à la conclusion qu’avec des périodes d’implantation plus longues, il y a un déplacement progressif des particules de PLLA de l’espace extra- à l’espace intracellulaire dans les cellules phagocytaires qui sont imbriquées dans une matrice fibreuse. La présence de macrophages et de fibrocytes en réponse aux particules de PLLA est prévisible puisque les macrophages sont connus pour phagocyter et éliminer les corps étrangers. En réponse à l’internalisation du matériel de corps étranger, les macrophages peuvent activer et attirer des cellules de type fibroblaste.
La dégradation extracellulaire des particules PLLA est probablement un processus hydrolytique. Cependant, les cellules phagocytant, en particulier les macrophages, peuvent libérer un certain nombre d’enzymes hydrolytiques lysosomales qui peuvent influencer la dégradation. Si tel est le cas, on peut s’attendre à une concentration accrue de l’enzyme guide du lysosome, la phosphatase acide. La phosphatase acide est présente dans tous les lysosomes et son identification facile en fait un excellent marqueur. Dans les tissus dont la période d’implantation était de 5,7 ans, la présence de la phosphatase acide a été démontrée, mais pas en abondance.
Une autre enzyme qui a été étudiée est la déshydrogénase lactique (LDH). La LDH convertit l’acide lactique en pyruvate qui peut être métabolisé dans le cycle de l’acide citrique. Si une quantité importante de particules PLLA intracellulaires se dégrade en acide lactique, on peut s’attendre à une augmentation. Encore une fois, la présence de précipités liés aux enzymes a été démontrée mais pas en grande quantité. Bien qu’un nombre très limité d’enzymes ait été étudié, ces résultats peuvent mener à la conclusion que les particules PLLA sont finalement toutes internalisées par les cellules phagocytaires qui ne peuvent pas dégrader activement les particules PLLA. L’hydrolyse est probablement le seul mécanisme de dégradation et les particules hautement cristallines semblent se dégrader très lentement. Cela implique qu’il y a une présence durable de particules PLLA intracellulaires ou que les particules sont expulsées dans l’espace extracellulaire parce que la cellule ne peut pas dégrader activement les particules. Les particules de corps étrangers indigestes peuvent provoquer une attraction continue des macrophages qui peuvent à nouveau phagocyter les particules PLLA et ainsi répéter le cycle intracellulaire.
Selon la littérature sur les implants en silicone, une autre possibilité pourrait être que les particules PLLA, ou les macrophages avec des particules PLLA, migrent vers le tissu nodal à partir du site de l’implant24. Dans cette étude, aucun ganglion lymphatique n’a été excisé, mais peut-être que dans de futures études, la possibilité de migration des particules PLLA vers les ganglions lymphatiques devrait être étudiée.
Dans la littérature orthopédique, de nombreuses études ont été publiées sur le relâchement aseptique des articulations prothétiques en raison de la présence de débris polymères particulaires trouvés dans le tissu fibreux, de macrophages et de cellules de corps étrangers. Horowitz et al.25 ont décrit dans une étude in vitro que l’exposition aux particules de polyméthacrylate de méthyle (PMMA) inhibe la synthèse de l’ADN des macrophages, altère leur capacité cytotoxique et finit par tuer les cellules. Dans notre étude, les cellules qui avaient internalisé les particules PLLA lamellaires ou en forme d’aiguille présentaient des signes de dommages cellulaires légers tels que des mitochondries élargies et une accumulation de glycogène. Les fibroblastes humains en culture accumulent du glycogène dans leur cytoplasme à mesure qu’ils approchent de la sénescence. Dans les spécimens de 5,7 ans, aucun signe de dommage cellulaire n’a été observé. Lorsqu’un matériau implanté provoque des dommages cellulaires, on peut s’attendre à une augmentation de la fuite de lactate déshydrogénase intracellulaire. L’effet nocif des particules de PLLA semble être très faible, aucune augmentation des quantités de LDH mitochondriale n’a pu être démontrée, on peut donc supposer que les cristaux de PLLA internalisés ne provoquent pas de lésions cellulaires graves ou de mort cellulaire. Les particules de PLLA vont probablement induire une réponse des macrophages et des fibrocytes. Le temps nécessaire à la dégradation hydrolytique totale des cristaux de PLLA déterminera probablement la durée du gonflement.
Les résultats de l’os trépané du patient avec une période d’implantation de 5,7 ans, montrent un certain nombre de différences par rapport aux résultats du matériel implanté par voie sous-cutanée. La dégradation du filetage PLLA ressemble à celle de la plaque osseuse PLLA, mais les restes de vis ne sont pas entrelacés de fibres de collagène et l’internalisation des particules PLLA par les cellules phagocytaires est très limitée. Ces résultats peuvent indiquer qu’il peut y avoir une variation du mécanisme de dégradation entre les implants PLLA sous-cutanés et intra-osseux et de la réaction histologique que l’implant induit. Ces différences peuvent s’expliquer par le fait que l’os cortical peut peut-être résister à la pression osmotique du matériau en cours de dégradation et ainsi empêcher le gonflement du matériau PLLA. Le matériau PLLA reste densément emballé ce qui empêche peut-être la croissance cellulaire et l’internalisation des particules de PLLA.
En résumé, la désintégration du PLLA en particules avec l’augmentation de volume du matériau PLLA lui-même et du tissu fibreux qui l’accompagne, peut expliquer l’origine du gonflement décrit. Les particules de PLLA ayant une vitesse de dégradation hydrolytique très lente, bien que peu irritables pour la cellule, induisent une réaction cellulaire. Ce sont des processus qui ressemblent à ceux observés dans le cadre du descellement osseux aseptique dans les applications orthopédiques. La biocompatibilité du matériau PLLA non dégradé a été établie dans un certain nombre d’études. Les particules de PLLA dégradées ne provoquent pas de lésions cellulaires majeures mais elles peuvent induire et maintenir un gonflement cliniquement détectable, ce qui pourrait impliquer que ces particules de PLLA ne peuvent plus être considérées comme entièrement biocompatibles. Les recherches futures doivent se concentrer sur des polymères biodégradables qui ne se désintègrent pas en particules hautement cristallines pour éviter de très longues périodes de dégradation et, dans certaines applications, un gonflement cliniquement détectable.