Causes/ hérédité
Environ 5 à 10 % des cas de SLA sont familiaux, c’est-à-dire qu’ils surviennent dans des familles où il y a des antécédents de SLA. Plusieurs gènes associés à la SLA ont été identifiés ou du moins cartographiés dans une région spécifique d’un chromosome.
Les 90 à 95 % restants de la SLA sont sporadiques, ce qui signifie qu’elle survient sans antécédents familiaux (autrement dit, de manière » sporadique « ). Il semble que certaines variations génétiques influencent la susceptibilité d’une personne à la SLA sporadique, même si elles ne provoquent pas nécessairement la maladie par elles-mêmes. De plus, certains des gènes identifiés comme étant à l’origine de la SLA familiale ont été retrouvés chez des patients atteints de SLA sporadique. Un conseiller génétique peut aider à conseiller sur le risque de transmission de la maladie aux autres membres de la famille.
Les caucasiens ont des taux de SLA plus élevés que les autres races. Avant l’âge de 65-70 ans, l’incidence de la SLA est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, mais par la suite, l’incidence du sexe est égale. Les seuls facteurs de risque établis pour la SLA sont l’âge et les antécédents familiaux.
Vous trouverez ci-dessous un examen des causes possibles de la SLA sporadique et familiale actuellement étudiées par les chercheurs de MDA.
Causes possibles de la SLA sporadique
Stress oxydatif
Le stress oxydatif est un phénomène qui se produit lorsqu’il existe un déséquilibre entre la production de molécules contenant de l’oxygène et portant une charge électrique, qui peuvent être toxiques, et la capacité d’un système biologique à les détoxifier facilement. Les particules chargées contenant de l’oxygène sont des sous-produits courants du métabolisme cellulaire.
Dysfonctionnement mitochondrial
Les mitochondries sont des » usines » d’énergie microscopiques à l’intérieur des cellules. Elles ressemblent à des cellules miniatures et possèdent leur propre ADN. Les anomalies des mitochondries peuvent être impliquées dans la causalité et/ou la progression de la SLA.
Anomalies du système immunitaire
Il existe des preuves que le système immunitaire, en particulier les cellules immunitaires du système nerveux connues sous le nom de microglies, peut être à la fois bénéfique et nuisible dans la SLA. La microglie peut être protectrice jusqu’à un certain point, puis devenir nuisible. Modifier les actions du système immunitaire est un domaine actif de la recherche sur la SLA.
Toxicité du glutamate
Le glutamate transporte les signaux entre les neurones (cellules nerveuses), et il peut y en avoir trop dans la SLA.
Le glutamate est l’un des nombreux neurotransmetteurs chimiques du système nerveux qui transporte les signaux entre les cellules nerveuses. Il existe des preuves que dans la SLA, le glutamate s’accumule dans les espaces autour d’une cellule nerveuse après qu’elle ait terminé sa fonction de signalisation, causant des problèmes pour les cellules nerveuses à proximité. Le problème pourrait être causé par un transport inadéquat du glutamate loin des cellules.
Le Riluzole (Rilutek), est basé sur la réduction des niveaux de glutamate. Le Riluzole a un effet modeste sur le ralentissement de la progression de la maladie et la prolongation de la vie.
Expositions toxiques
Pendant des années, les experts ont essayé de trouver des facteurs communs aux personnes qui développent la SLA, tels que les toxines environnementales, les risques professionnels, les lieux de travail ou de résidence, l’exposition aux produits chimiques, et autres. Jusqu’à présent, les preuves de ces facteurs de risque et déclencheurs ont été frustrantes et peu claires, bien qu’une récente découverte d’une association entre le développement de la SLA et le fait d’avoir servi dans l’armée soit l’un des plus forts de ces facteurs de risque proposés.
En particulier, l’association du service militaire dans la guerre du Golfe avec la SLA peut donner quelques indices. L’incidence des cas de SLA chez les vétérans de la guerre du Golfe est deux fois plus élevée que prévu.
Les cyanobactéries, des micro-organismes qui vivent dans les sables du désert et qui peuvent être inhalés lorsqu’ils sont soulevés par la poussière, pourraient être parmi les raisons du risque élevé de SLA chez ceux qui ont servi pendant la guerre du Golfe, estiment certains experts.
Les cyanobactéries se trouvent également dans certains plans d’eau. En 2009, certains experts ont suggéré la contamination de l’eau d’un lac du New Hampshire comme une cause possible d’une augmentation apparente du risque de SLA dans la région environnante. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour établir un lien clair.
Les taux de SLA plus élevés que la moyenne sur l’île de Guam ont conduit les scientifiques à soupçonner qu’un possible facteur toxique pouvait y être impliqué, du moins historiquement. Des preuves récentes suggèrent que l’inclusion dans le régime alimentaire des populations autochtones de noix toxiques provenant des cycadiers indigènes pourrait être une explication.
Les métaux lourds que sont le plomb, le mercure, l’aluminium et l’arsenic, bien qu’ils puissent être toxiques pour le système nerveux, ne se sont pas avérés être des agents causaux de la SLA.
Influences génétiques sur la SLA
Le terme SLA « familiale » signifie qu’il y a plus d’une occurrence de la maladie dans une famille. Le terme « sporadique » s’applique lorsqu’il n’y a pas d’antécédents connus d’autres membres de la famille atteints de la maladie. Le terme « génétique » peut s’appliquer à la fois à la SLA familiale et à la SLA sporadique. Dans certains cas sporadiques, les antécédents familiaux peuvent être inconnus. Dans d’autres cas, les parents peuvent être décédés avant de présenter des signes de la maladie. Dans d’autres cas encore, une mutation génétique causant la SLA peut ne pas avoir été présente chez l’un ou l’autre des parents, mais être apparue pour la première fois chez la personne atteinte de la maladie. Une fois qu’une mutation causant la SLA est apparue chez une personne, ses enfants peuvent en hériter, et leur maladie sera considérée comme « familiale ». On pense qu’au moins 25 loci1 différents abritent des mutations causant la SLA. Loci est le pluriel de locus, qui désigne la position d’un gène ou d’une autre séquence significative sur un chromosome.
Bien que la plupart des cas de SLA familiale suivent une transmission autosomique dominante, des formes récessives et liées à l’X ont été décrites. Autosomique signifie que la mutation se produit sur un chromosome autre que X ou Y. Dominante signifie qu’une seule copie (normalement, une personne possède deux copies de chaque gène, l’une héritée du père et l’autre de la mère) d’un gène suffit à provoquer une maladie. Une personne qui hérite du gène défectueux d’un parent sera atteinte de la maladie, tout comme le parent. Dans le schéma d’hérédité récessif, deux copies d’un gène défectueux sont nécessaires pour exprimer la maladie. Une copie est héritée de chaque parent, dont aucun ne devrait normalement être atteint de la maladie. Une forme de SLA liée au chromosome X signifie que l’anomalie génétique (ou la mutation) est située sur le chromosome X. Les femmes, qui ont deux chromosomes X, sont plus susceptibles d’être atteintes de SLA que les hommes. Chez les femmes, qui possèdent deux chromosomes X, une copie normale du gène sur un chromosome peut souvent compenser (au moins partiellement) la copie défectueuse. Par conséquent, les maladies liées au chromosome X affectent généralement les hommes plus sévèrement que les femmes, car les hommes n’ont qu’un seul chromosome X.
SOD1 et C9orf72 sont les causes génétiques les plus courantes de la SLA. Cependant, comme décrit ci-dessus, d’autres gènes sont associés à la maladie.
SLA1, associée à une mutation du gène SOD1 (superoxyde dismutase 1). Les mutations du gène SOD1 sont à l’origine d’environ 15 % des cas de SLA familiale au sein des populations européennes, de 30 % parmi les populations asiatiques, et de certains cas de SLA sporadique. SOD1 a été le premier gène à être associé à la SLA familiale, et un modèle de souris de SLA associée à SOD1 est largement utilisé dans la recherche aujourd’hui. Les mutations du gène SOD1 ont été identifiées comme une cause de la SLA familiale en 1993. Depuis, les scientifiques ont découvert de nombreux autres gènes défectueux pouvant causer la SLA familiale.
Le gène C9orf72 (cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9) fabrique une protéine très abondante dans les cellules nerveuses, et principalement située à l’extrémité des axones, une zone appelée terminal présynaptique. C9orf72 est la forme de SLA familiale à transmission autosomique dominante la plus courante (34 % des cas dans la population européenne), avec SOD1 comme décrit ci-dessus. L’expansion répétée du gène C9orf72 sur le chromosome est liée de manière causale à la SLA classique et à la démence fronto-temporale (DFT).1
| SLA de type 2 | Associé au gène 2 | Type d’hérédité- Autosomique Dominant (AD), Autosomique récessive (AR), ou liée au chromosome X (XD)2 | ||
|---|---|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR | ||
| ALS2 | ALS2 | AR | ALS3 | Chromosome 18 | AR | ALS4 | SEXT | ALS5 | SPG11 | AR |
| ALS6 | FUS | AD | ||
| ALS7 | Chromosome 20 | AD | ALS8 | VAPB | AD |
| ALS9 | ANG | AD | ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD |
| ALS11 | FIG4 | AD | ||
| ALS12 | OPTN | AD,AR | ||
| ALS13 | ATXN2 | AD | ALS14 | VCP | AD |
| ALS15 | UBQLN2 | XD | . | XD | ALS16 | SIGMAR1 | AR | ALS17 | CHMP2B | AD | ALS18 | PFN1 | AD | ALS18 | PFN1 | AD | … | AD | ALS19 | ERBB4 | AD | ALS20 | HNRNPA1 | AD | ALS21 | MATR3 | AD | ALS21 | MATR3 | AD | . | AD | ALS22 | TUBA4A | AD | ALS23 | ANXA11 | AD | ALS24 | NEK1 | —- |
| FTDALS1 | C9orf72 | AD | FTDALS2 | CHCHD10 | AD |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Les autres gènes associés à la SLA1 sont NEFH, PRPH, DCTN1.
Tests génétiques et conseils
Des tests génétiques sont disponibles pour de nombreuses mutations génétiques causant la SLA. Les tests génétiques pour les mutations spécifiques causant la SLA sont les plus utiles pour établir le diagnostic. Un conseiller en génétique peut aider à interpréter les résultats des tests et discuter de leurs implications pour la personne atteinte de SLA et sa famille. L’utilisation la plus courante des tests génétiques pour la SLA consiste à fournir des informations sur le risque et à conseiller ensuite les membres de la famille non affectés et à risque. Il existe également des essais cliniques en cours qui testent des thérapies ciblées sur des sous-types génétiques spécifiques de la SLA (par exemple, SOD1 et C9ORF72) et les tests génétiques peuvent fournir des informations sur l’éligibilité d’une personne atteinte de SLA à ces essais.
Toute personne ayant reçu un diagnostic de SLA ou tout adulte ayant des antécédents familiaux de SLA et qui envisage de réaliser un test génétique doit d’abord rencontrer un conseiller en génétique ou un médecin connaissant bien la SLA familiale avant de subir tout test.
Les tests génétiques peuvent être réalisés sur un échantillon de sang, de salive ou de tissu. L’échantillon est ensuite analysé pour rechercher des mutations dans le gène spécifique concerné.
Pour plus d’informations, veuillez en parler à l’équipe de votre centre de soins MDA.
Pour en savoir plus sur les causes de la SLA, consultez la rubrique Recherche.
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