Cyndi Price avait des difficultés à respirer et s’est rendue chez son médecin de famille à High Point, en Caroline du Nord. Pensant qu’elle pouvait avoir une pneumonie, le médecin l’a envoyée passer une radiographie pulmonaire. Le rapport est revenu mitigé – elle avait du liquide dans ses poumons qui était, en fait, causé par une pneumonie, mais il y avait aussi une ombre suspecte sur son poumon inférieur gauche.
« Il m’a appelé, a organisé un scanner pour le mardi et le soir même m’a appelé pour me dire qu’il y avait définitivement quelque chose là et qu’ils devaient faire un suivi », dit Price. « Le mercredi, j’avais un PET scan, le vendredi, j’avais vu un chirurgien thoracique, et le mardi suivant, j’ai été opéré, suivi d’une chimiothérapie environ un mois plus tard. »
Dans le domaine du cancer, l’histoire de Price n’est pas inhabituelle. Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes et les femmes et la principale cause de décès liés au cancer. Environ 14 pour cent de tous les nouveaux cancers prennent naissance dans les poumons, et l’American Cancer Society estime qu’il y aura environ 224 000 nouveaux cas en 2016 et 158 000 décès dus à cette maladie.
Comme la plupart des personnes atteintes de cette maladie, Mme Price est atteinte d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), pour lequel plusieurs nouveaux traitements ont été approuvés et d’autres sont à l’horizon. Seuls 15 % des cas sont diagnostiqués comme des cancers du poumon à petites cellules (SCLC), qui ont des caractéristiques différentes et moins d’options de traitement.
Ce qui est inhabituel dans l’expérience de Price, c’est que sa maladie a été diagnostiquée à un stade précoce, 1b. Lorsque cela se produit, c’est généralement parce que le cancer est découvert par accident lorsque la poitrine est dépistée pour une raison sans rapport. En fait, la plupart des cancers du poumon ne sont pas diagnostiqués avant qu’ils ne se soient propagés, car c’est à ce moment-là qu’ils ont tendance à devenir symptomatiques – bien qu’il y ait un espoir que davantage de cancers du poumon soient détectés précocement maintenant que le dépistage systématique par scanner est recommandé pour les gros fumeurs actuels et anciens.
Le diagnostic précoce représente une opportunité, car les cancers du poumon sont potentiellement curables aux stades 1, 2 et parfois 3. Par conséquent, il est vital que ces patients soient traités par des spécialistes de la maladie, éventuellement avec le soutien d’équipes multidisciplinaires qui peuvent examiner attentivement quelles combinaisons de chirurgie, de médicaments et de radiothérapie sont susceptibles de donner les meilleurs résultats.
CANCER DU POUMON À PETITES CELLULES
Certains SCLC sont décrits comme étant de « stade limité », ce qui signifie que le cancer ne se trouve que sur un côté de la poitrine et qu’il implique une seule partie du poumon et éventuellement quelques ganglions lymphatiques à proximité. Certains de ces cancers sont curables. « Le stade extensif » correspond au cas où le cancer s’est propagé dans les deux poumons et/ou a formé des métastases dans d’autres parties du corps.
« Le traitement du SCLC est souvent limité, car la majorité des patients ne sont pas diagnostiqués avant d’être dans les derniers stades de la maladie », explique Varun Puri, professeur associé et directeur associé du programme de résidence en chirurgie cardiothoracique à la faculté de médecine de l’université Washington, à Saint-Louis. « Dans ce cas, la chirurgie n’a qu’une application minimale, voire nulle, et la chimiothérapie ou la radiothérapie sont le plus souvent utilisées. Pour ceux découverts à un stade précoce, la chirurgie est beaucoup plus efficace et peut être suivie d’une chimiothérapie. »
Cancer du poumon non à petites cellules
Il existe trois principaux types de CBNPC :
> L’adénocarcinome, qui commence dans les glandes du corps, est le type le plus répandu chez les hommes et les femmes, et peut survenir chez les fumeurs ou les non-fumeurs.
> Les carcinomes spinocellulaires commencent dans les cellules squameuses nouvellement formées, les cellules plates que l’on trouve le long des voies respiratoires à l’intérieur des poumons, généralement chez les fumeurs.
> Les carcinomes à grandes cellules sont généralement diagnostiqués en excluant les adénocarcinomes, les cancers spinocellulaires et à petites cellules, et se propagent souvent rapidement.
La stadification du CBNPC est beaucoup plus impliquée que celle du SCLC.
> Au stade 1, le cancer est présent uniquement dans les poumons et ne s’est propagé à aucun ganglion lymphatique.
> Au stade 2, il y a une atteinte des ganglions lymphatiques, mais seulement de ceux qui sont proches de la tumeur.
> Le stade 3 est diagnostiqué lorsque le cancer se trouve dans les ganglions lymphatiques vers le milieu de la poitrine. Il est plus précisément typé stade 3a lorsqu’il se trouve dans les ganglions lymphatiques du côté de la poitrine où le cancer a commencé, ou 3b lorsqu’il s’est propagé aux ganglions lymphatiques de l’autre côté de la poitrine ou au-dessus de la clavicule.
> Le cancer de stade 4 est diagnostiqué lorsque la maladie s’est propagée aux deux poumons, au liquide entourant les poumons ou à une autre partie du corps.
Le stade affecte le traitement
« Le traitement de chaque stade est différent », explique Chao H. Huang, directeur de l’oncologie thoracique au centre médical de l’Université du Kansas. « Un diagnostic au stade 1 est généralement traité par chirurgie, à moins que le patient ne soit trop malade ou trop fragile pour une anesthésie ou une chirurgie. Les cancers de stade 1 avec un nodule de plus de 4 cm, ou de stade 2, peuvent bénéficier d’une combinaison de radiothérapie et/ou de chimiothérapie, appelée « thérapie néoadjuvante », pour réduire la tumeur avant la chirurgie. Alternativement, les patients avec des tumeurs plus grandes qui subissent une chirurgie d’emblée devraient également recevoir une chimiothérapie par la suite en tant que ‘thérapie adjuvante’ pour aider à diminuer le risque de récidive. »
Pour ceux qui ont une maladie de stade 3, les décisions de traitement sont plus complexes et dépendent de facteurs tels que la localisation de la tumeur, la santé globale du patient, la fonction pulmonaire et si le patient a une préférence parmi les thérapies possibles. Le traitement peut consister en une combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie, parfois suivie d’une intervention chirurgicale chez les patients candidats à la chirurgie. Mais pour la plupart, la chimiothérapie et la radiothérapie sans chirurgie constituent le traitement habituel.
En ce qui concerne la chimiothérapie, les cancers du poumon ont principalement été traités avec des médicaments à base de platine, notamment le cisplatine et le carboplatine. Après la chirurgie dans les stades précoces du cancer du poumon, l’un de ces médicaments est généralement associé à un agent » partenaire » : paclitaxel, docétaxel, gemcitabine ou vinorelbine. Dans le cas spécifique de l’adénocarcinome, certains médecins préfèrent utiliser l’Alimta (pemetrexed) comme médicament partenaire, qui entraîne moins d’effets secondaires. Les effets secondaires de ces chimiothérapies peuvent inclure des nausées et des vomissements, un gonflement des mains et des pieds, de la fatigue, une baisse du nombre de globules blancs et de plaquettes, et des diarrhées.
De nouvelles combinaisons de chimiothérapies sont étudiées dans le cadre d’essais cliniques. En outre, les chercheurs envisagent de réaliser des tests de laboratoire à la recherche de certains gènes qui pourraient aider à déterminer à l’avance si une personne bénéficierait d’une chimiothérapie en général, voire d’un type de chimiothérapie spécifique.
La radiothérapie est le deuxième pilier de la triade thérapeutique
La radiothérapie est le deuxième pilier de la triade du CBNPC. Cette stratégie a, elle aussi, subi des changements tant dans son application que dans ses résultats. Bien que la plupart des cancers de stade précoce (stade 1 et certains stades 2) soient traités par chirurgie, certains patients sont trop malades ou trop fragiles pour supporter l’anesthésie. Ceux-ci, ainsi que ceux dont le cancer est plus avancé, sont des candidats à la radiothérapie focalisée.
« Le paradigme émergent chez ces patients consiste à utiliser un type spécifique de rayonnement au lieu de la résection », explique Thomas J. Dilling, directeur de la radiothérapie thoracique au Moffitt Cancer Center de Tampa. « Auparavant, les traitements étaient à faible dose, cinq fois par semaine pendant de nombreuses semaines. Cela ne permettait pas d’administrer une dose de rayonnement suffisamment élevée pour tuer réellement le cancer, de sorte que nous n’avions qu’environ 50 % de chances de guérison. » Appelée radiation stéréotaxique, la posologie a été modifiée de sorte qu’elle implique moins de traitements à des doses plus élevées que la radiation conventionnelle. Le Dr Dilling compare cela à un gros coup de poing assommant pour la tumeur, au lieu de plusieurs gifles. Il peut en résulter des taux de guérison atteignant 90 % pour les cancers qui ne se sont pas propagés aux ganglions lymphatiques.
Les effets secondaires des radiations sur les poumons et/ou la poitrine peuvent inclure des nausées et des vomissements, de la fatigue, des changements cutanés et une perte de cheveux dans la zone traitée, de la toux, un essoufflement et des maux de gorge.
Les radio-oncologues intègrent également une imagerie plus récente dans leurs pratiques pour le CBNPC. La tomographie par émission de positons (TEP) utilise un traceur radioactif comme contraste. Plus une zone est active sur le plan métabolique, plus elle absorbe le traceur.
« Par le passé, nous essayions de toucher tous les ganglions lymphatiques de la poitrine, craignant que si nous en laissions un non traité, le cancer ne repousse », explique Mme Dilling. « Nous utilisons le scanner pour trouver les ganglions qui ont un cancer actif et nous ne ciblons que ces régions, en épargnant les autres ganglions lymphatiques de la poitrine. Cela rend le traitement nettement moins toxique sans réduire le taux de guérison. »
Le profilage génétique pourrait bientôt avoir une utilité dans la radiothérapie également.
« Les tumeurs sont génétiquement distinctes dans leur sensibilité à la radiothérapie », déclare Dilling. « Un test est actuellement en cours de développement à Moffitt, qui pourrait nous donner des indications sur la façon de réduire la dose pour certains, tout en identifiant les autres qui pourraient être mieux lotis avec des doses plus élevées. »
Nouvelles techniques chirurgicales
Les nouvelles techniques chirurgicales pour les cancers du poumon ont permis de réduire le traumatisme associé à l’ablation des parties du poumon qui présentent des tumeurs. Les chirurgies mini-invasives signifient que de plus petites incisions sont nécessaires. Cette technique est le plus souvent utilisée pour les cancers de stade 1. « Pour les cancers de stade 1, la référence est l’ablation du lobe du poumon qui contient la tumeur, appelée lobectomie », explique le Dr Puri. « Chez ceux qui ont d’autres problèmes médicaux qui rendent la chirurgie trop dangereuse, nous pouvons enlever une plus petite partie du lobe dans une segmentectomie. »
Pour l’un ou l’autre patient, cela se fait généralement par une approche mini-invasive. Au lieu de l’incision de 4 à 6 pouces utilisée dans les chirurgies ouvertes, une approche mini-invasive nécessite une à trois petites ponctions. Cela réduit considérablement le temps de récupération, le risque d’infection est moindre, il n’est pas nécessaire de séparer les côtes pour atteindre le poumon et la perte de sang est moindre. L’une des façons de procéder est la chirurgie thoracique vidéo-assistée (VATS), au cours de laquelle les médecins insèrent un tube long et fin muni d’une caméra vidéo à son extrémité. Une autre incision située à proximité permet aux instruments de pénétrer dans la cavité thoracique pour découper et retirer une partie du poumon. La plupart des patients peuvent rentrer chez eux après seulement deux ou trois jours d’hospitalisation. Une autre option est l’utilisation d’un dispositif de chirurgie robotique. Là encore, en utilisant de minuscules incisions, le chirurgien peut contrôler le robot depuis une console située dans la salle d’opération. Grâce aux écrans vidéo tridimensionnels, le médecin a une meilleure vue de la zone et une meilleure capacité à trouver et à retirer les ganglions lymphatiques pendant l’opération. « Environ 50 à 55 % des opérations pour le cancer du poumon au stade précoce aux États-Unis sont mini-invasives », déclare Puri. « Pour une maladie de stade 2, nous envisageons généralement une chirurgie mini-invasive. Cependant, si vous avez un ganglion lymphatique avec un cancer qui se trouve près d’un vaisseau sanguin ou d’une autre structure importante, le chirurgien optera souvent pour une chirurgie ouverte afin d’assurer une opération sûre et complète du cancer. »
Si le diagnostic est de stade 3, une thérapie d’induction peut être utilisée. Dans ce cas, la chimiothérapie ou la radiothérapie sont utilisées pour réduire la tumeur avant de l’enlever.
Le profilage génétique peut permettre d’individualiser le traitement
Dans certains cas, la capacité à établir le profil génétique des cellules cancéreuses d’un individu permet aux médecins de personnaliser le traitement, en utilisant de nouveaux médicaments pour cibler spécifiquement une anomalie qui provoque la croissance incontrôlée de la cellule, tout en évitant certains des effets secondaires que pourrait entraîner la chimiothérapie ou la radiothérapie.
« Toutes les tumeurs ne sont pas identiques, il y a souvent des différences génétiques qui ont un impact sur le traitement », dit Huang. « Nous sommes maintenant capables d’examiner la tumeur d’un patient et de voir souvent quelles mutations ou anomalies se sont produites et ont déclenché le cancer. Ensuite, les oncologues peuvent trouver des médicaments spécifiques qui correspondent le mieux au cancer spécifique d’une personne. »
Les médicaments ciblés sont principalement approuvés pour une utilisation dans le CBNPC avancé, ou stade 4, bien que l’un d’entre eux, Avastin (bevacizumab), qui arrête la croissance des vaisseaux sanguins vers les tumeurs, soit approuvé pour une utilisation de première ligne – en association avec la chimiothérapie – dans le CBNPC non résécable ou localement avancé, ainsi que pour une maladie plus avancée.
En outre, de nombreux médicaments ciblés sont étudiés pour une utilisation potentielle dans les maladies à un stade plus précoce.
Par exemple, un groupe d’essais connu sous le nom d’ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials) se demande si les patients qui ont subi un traitement pour un cancer du poumon à un stade précoce pourraient bénéficier d’un suivi avec des médicaments ciblés afin de prévenir une récidive. Les patients inscrits sont ceux qui ont subi une intervention chirurgicale pour retirer complètement leurs tumeurs, puis ont suivi une chimiothérapie ou une radiothérapie post-chirurgicale selon les prescriptions de leur médecin.
L’un de ces essais inclut des patients dont les tumeurs sont motivées par un problème avec le gène ALK (anaplastic lymphoma kinase), qui est réarrangé, déclenchant la croissance des cellules cancéreuses. Ce réarrangement génétique, qui touche environ 5 % des personnes atteintes de certains types de NSCLC, entraîne une croissance et une propagation excessives des cellules. Dans cet essai, les participants reçoivent soit un placebo, soit du Xalkori (crizotinib), un médicament qui bloque l’activité de promotion du cancer de l’anomalie ALK.
Un autre volet de l’essai inclut les personnes atteintes de CBNPC qui présentent une mutation du gène contrôlant l’activité du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L’EGFR reste allumé dans une cellule saine et stimule constamment les cellules à croître et à se diviser, mais il peut être désactivé par le mécanisme de contrôle de la cellule. Lorsqu’une mutation entraîne une hyperactivité des récepteurs, elle continue à croître et à se diviser au-delà du moment où elle se serait normalement arrêtée.
« Il existe un groupe de médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR qui peuvent éteindre cet interrupteur indiquant au cancer de croître », explique le Dr Huang. « Si la mutation est présente, elle a tendance à être dominante, et les tumeurs répondent de façon spectaculaire à ces médicaments. »
Les participants à cet essai ALCHEMIST reçoivent un placebo ou du Tarceva (erlotinib), qui bloque l’activité de l’EGFR. En outre, le Tarceva et d’autres médicaments ciblant l’EGFR, comme le Gilotrif (afatinib) ou l’Iressa (gefitinib), ont été, ou sont, examinés dans d’autres essais cliniques de patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce. Ces essais visent à déterminer si le traitement par des médicaments ciblant l’EGFR avant ou après la chirurgie améliorera les résultats.
Les effets secondaires des médicaments ciblant l’EGFR ou l’ALK peuvent inclure des éruptions cutanées, des nausées, de la diarrhée, des lésions buccales, un essoufflement et de la fatigue.
Des médicaments ciblés sont également explorés en clinique pour traiter le SCLC, notamment l’inhibiteur de tyrosine kinase Iclusig (ponatinib), dont l’utilisation est approuvée pour la leucémie, et des médicaments similaires à l’Avastin.
Comme beaucoup de fumeurs ou d’anciens fumeurs, on a découvert que Price ne présentait aucune mutation pouvant être ciblée par les médicaments existants. » J’ai fait des tests génétiques à deux reprises : une fois lorsque j’ai subi mon opération, et lorsque j’ai recommencé mon traitement « , dit Price, qui a fumé un paquet de cigarettes par jour pendant 41 ans. « Si les patients n’ont pas fait de test génétique au départ et qu’ils ont une récidive, le test génétique est toujours disponible. Mon test génétique a révélé que je n’avais pas de gènes ciblables, mais cela peut changer (à mesure que d’autres cibles et d’autres médicaments apparaissent). »
Les immunothérapies renforcent la réponse du système immunitaire
Les tentatives de renforcer le système immunitaire, connues sous le nom d’immunothérapie, afin que le corps puisse combattre le cancer ont également été utiles pour élargir les options de traitement – mais, encore une fois, spécifiquement dans les cancers du poumon avancés.
L’une des façons d’y parvenir est d’utiliser des inhibiteurs de points de contrôle. Ces médicaments ont une activité contre des molécules sur une cellule immunitaire qui doivent être activées ou désactivées pour déclencher une réponse immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent utiliser ces points de contrôle pour éviter d’être attaquées par le système immunitaire. Les nouveaux traitements ciblant ces points de contrôle laissent les cellules cancéreuses plus exposées aux défenses normales de l’organisme.
Opdivo (nivolumab) et Keytruda (pembrolizumab) bloquent une protéine (PD-1) qui empêche les cellules immunitaires connues sous le nom de lymphocytes T d’attaquer d’autres cellules de l’organisme. Cela permet à ces cellules immunitaires de reconnaître et de répondre aux cellules cancéreuses, ce qui réduit les tumeurs et ralentit leur croissance. Ces types de médicaments – qui peuvent provoquer des effets secondaires tels que fatigue, éruptions cutanées, toux, nausées, diarrhées, démangeaisons, douleurs articulaires, infections des voies respiratoires supérieures et gonflement des extrémités – sont approuvés pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade 4, mais des essais seront menés pour les utiliser dans des stades plus précoces de la maladie. En fait, ALCHEMIST sera bientôt modifié pour offrir des médicaments d’immunothérapie aux personnes qui ne présentaient pas l’une des anomalies génétiques nécessaires pour recevoir Xalkori ou Tarceva dans les essais. Les participants à l’étude seront répartis de manière aléatoire pour recevoir Opdivo versus l’observation.
Pendant ce temps, l’essai européen STIMULI testera Opdivo et une autre immunothérapie, Yervoy (ipilimumab), chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules à un stade limité. L’essai de phase 2 comparera la chimiothérapie standard seule à la chimiothérapie suivie des immunothérapies.
Bien sûr, les traitements ciblés ou les immunothérapies peuvent être les médicaments de référence pour certains patients dont le cancer du poumon est détecté à un stade précoce, mais qui évolue ensuite vers un stade avancé. Price s’est avéré être l’un d’eux.
Après son traitement initial, le cancer du poumon de Price est entré en rémission. Cependant, le cancer est revenu, ainsi qu’une petite tumeur dans son cerveau. Elle a essayé un deuxième cours de chimiothérapie standard pour ses poumons, mais des problèmes avec ses reins les ont écourtés. Une radiothérapie a été prescrite pour la tumeur cérébrale, et elle a subi 10 traitements.
Son médecin a ensuite suggéré à Price de suivre ce traitement avec Opdivo. Jusqu’à présent, il n’y a pas eu de croissance de ses tumeurs pulmonaires ou cérébrales depuis le début de ce cycle de traitement. C’est une thérapie qu’elle apprécie, dit-elle, pour sa capacité à stimuler son système immunitaire sans provoquer le genre d’effets secondaires majeurs que la chimiothérapie peut entraîner.
« Avec ce nouveau traitement, ma tumeur ne grossit pas », dit Price. « J’ai dit à mon oncologue que j’étais sur un plan de 10 ans de choses que je voulais faire. Il m’a dit que je devrais commencer à penser à ce que je ferai dans 20 ans. «