Toxicité de l’hydroxychloroquine

L’hydroxychloroquine est un médicament bien toléré pour diverses affections rhumatologiques et dermatologiques. Elle a également été utilisée hors indication comme thérapie potentielle pour le nouveau coronavirus, COVID-19, bien que les données à l’appui de son efficacité soient mitigées et principalement anecdotiques en raison de l’absence de grands essais contrôlés. Ses principaux effets secondaires sont des troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, crampes d’estomac), des éruptions cutanées, des maux de tête, des vertiges et une toxicité oculaire. Toutefois, des effets secondaires graves, comme l’arythmie, le bronchospasme, l’œdème de Quincke et les convulsions, peuvent rarement se produire. Dans l’œil, l’hydroxychloroquine peut avoir un impact négatif sur la cornée, le corps ciliaire et la rétine.

L’hydroxychloroquine (Plaquenil) et la chloroquine provoquent une toxicité oculaire sur diverses parties de l’œil telles que la cornée, le corps ciliaire et la rétine . La chloroquine peut également induire la formation de cataracte ; cependant, aucun cas d’hydroxychloroquine et de cataracte n’a été signalé. Cet article se concentre sur la rétinopathie liée à l’hydroxychloroquine.

Maladie

La chloroquine était initialement utilisée comme thérapeutique antipaludique. La chloroquine est désormais peu utilisée au profit de son dérivé l’hydroxychloroquine. Aux Etats-Unis, l’hydroxychloroquine est le plus souvent utilisée pour ses effets anti-inflammatoires en rhumatologie et en dermatologie. Ses effets toxiques sur la rétine se manifestent au niveau de la macula. Alors que la toxicité précoce peut être asymtomatique, les patients dont la toxicité est plus avancée peuvent se plaindre de changements de la vision des couleurs ou de scotomes paracentraux. La toxicité avancée de l’hydroxychloroquine se présente comme une maculopathie en œil de bœuf. Comme la toxicité rétinienne est généralement irréversible, la détection précoce de la toxicité rétinienne et l’arrêt de l’agent incriminé constituent le meilleur traitement. La toxicité cornéenne se présente comme un dépôt intra-épithélial du médicament dans la cornée, qui affecte rarement la vision. Le dysfonctionnement du corps ciliaire perturbe l’accommodation et est rare.

Facteurs de risque

La rétinopathie à l’hydroxychloroquine est surtout influencée par la dose quotidienne et la durée d’utilisation. Le risque de toxicité est moindre avec <5,0 mg/kg de poids réel/jour pour l’hydroxychloroquine et <2,3 mg/kg de poids réel/jour pour la chloroquine. Les patients sont à faible risque pendant les 5 premières années de traitement. Les autres principaux facteurs de risque sont les maladies rénales, la prise concomitante de médicaments (par exemple, le tamoxifène) et les maladies maculaires, dont on pense qu’elles peuvent affecter le dépistage et la sensibilité au Plaquenil et à la chloroquine. L’âge, les maladies du foie et les facteurs génétiques (par exemple, les polymorphismes du gène du cytochrome P450 qui peuvent avoir un impact sur les concentrations sanguines) sont considérés comme des facteurs de risque moins importants associés au risque de toxicité. Les maladies rénales et hépatiques prédisposent à la toxicité de l’hydroxychloroquine en raison de l’altération de la clairance du médicament. On suppose que l’âge avancé contribue au risque global en raison du processus naturel de vieillissement de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), qui rend l’EPR plus sensible aux médicaments toxiques. De même, les affections concomitantes de la rétine prédisposent à la toxicité en raison d’éléments cellulaires prédommages. Aux doses recommandées, le risque de toxicité jusqu’à 5 ans est inférieur à 1 % et jusqu’à 10 ans est inférieur à 2 %, mais il atteint près de 20 % après 20 ans. Cependant, si un patient n’a pas présenté de toxicité après le point de 20 ans, il n’a que 4% de risque de développer une toxicité l’année suivante. La kératopathie est rare (<1%) chez les patients traités par des doses typiques d’hydroxychloroquine. Le dysfonctionnement du corps ciliaire est rare et aucun facteur de risque n’est identifié.

Pathologie générale

La rétinopathie à l’hydroxychloroquine entraîne une destruction des bâtonnets et des cônes maculaires avec une épargne des cônes fovéaux. Ce schéma donne l’aspect typique de l’œil de bœuf. L’EPR migre dans les zones de destruction des photorécepteurs, ce qui permet de détecter des cellules chargées de pigments dans les couches nucléaires et plexiformes externes. La kératopathie de l’hydroxychloroquine est causée par le dépôt de sels d’hydroxychloroquine non modifiés au sein de l’épithélium.

Pathophysiologie

L’hydroxychloroquine se lie à la mélanine, s’accumule dans l’EPR et y reste pendant de longues périodes. Elle est directement toxique pour l’EPR, provoquant des lésions cellulaires et une atrophie. Ce phénomène est dû à la perturbation du métabolisme de l’EPR, en particulier aux lésions lysosomales, et à la réduction de l’activité phagocytaire des segments externes des photorécepteurs. L’accumulation de segments externes de photorécepteurs conduit à la dégénérescence de l’EPR, à sa migration dans la rétine externe et finalement à la perte des photorécepteurs.

Prévention primaire

Un examen ophtalmologique complet est recommandé avant de commencer ou dans la première année du début du traitement par hydroxychloroquine. Au cours de cet examen, les patients doivent subir un examen du fond d’œil ; des champs visuels et une tomographie par cohérence optique à domaine spectral (SD-OCT) doivent être ajoutés en cas de maculopathie. Le dépistage annuel devrait commencer après 5 ans de consommation de médicaments pour la plupart des patients, mais devrait commencer plus tôt chez ceux qui présentent des facteurs de risque importants. Le dépistage annuel devrait inclure les champs visuels automatisés et la SD-OCT. Il est à noter que le champ 10-2 a une haute résolution dans la macula, mais des données récentes suggèrent que des mires plus larges (24-2 ou 30-2) sont nécessaires pour les patients d’origine asiatique qui sont plus susceptibles d’avoir des résultats pathologiques s’étendant au-delà de la macula centrale. Il convient de noter que les patients afro-américains et hispaniques semblent également avoir une prédilection légèrement plus élevée pour les résultats pathologiques à présenter en dehors de la macula centrale, mais l’association exacte n’est pas encore bien comprise dans ces populations. Les tests supplémentaires à envisager sont l’électrorétinographie multifocale (mfERG) et l’autofluorescence du fond d’œil (FAF). La microperimétrie et l’optique adaptative pourraient être utiles à l’avenir, mais leur rôle potentiel dans le dépistage est encore en cours d’évaluation. Le test de couleur, la grille d’Amsler, l’OCT à domaine temporel, l’angiographie à la fluorescéine et l’ERG plein champ ne sont plus recommandés à des fins de dépistage de la toxicité de l’hydroxychloroquine.

Diagnostic

Pour la rétinopathie, il faut interroger les patients sur une mauvaise vision centrale, une modification de la vision des couleurs, des taches aveugles centrales, des difficultés de lecture et une métamorphopsie. Pour la kératopathie, les patients doivent être interrogés sur les halos autour de la lumière, la diminution de l’acuité visuelle ou la photophobie. En ce qui concerne le dysfonctionnement du corps ciliaire, les patients doivent être interrogés sur les difficultés de lecture et les autres activités nécessitant une adaptation. Pour évaluer les facteurs de risque, il convient de leur poser des questions telles que la date à laquelle ils ont commencé à prendre Plaquenil, leur posologie actuelle, leur poids actuel, s’ils ont ou non subi un examen ophtalmique dans le passé, la fréquence à laquelle ils consultent leur rhumatologue, s’ils souffrent d’une maladie hépatique ou rénale et s’ils prennent d’autres médicaments associés à une toxicité rétinienne, comme le tamoxifène.

Examen physique

L’examen physique doit se concentrer sur l’affection qui a nécessité l’instauration d’un traitement par hydroxychloroquine. Connaître l’état du processus pathologique primaire sera utile pour déterminer si l’arrêt du traitement ou la diminution de la médication est indiqué.

Signes

La rétinopathie à l’hydroxychloroquine est causée par l’accumulation du médicament systémique et les résultats sont donc bilatéraux et symétriques. Les premiers signes de toxicité de l’hydroxychloroquine sont un œdème maculaire et/ou une dépigmentation granulaire bilatérale de l’EPR dans la macula. Avec une exposition continue au médicament, cela peut évoluer vers une maculopathie atrophique en œil de bœuf avec des anneaux concentriques d’hypopigmentation et d’hyperpigmentation autour de la fovéa. Ces changements peuvent progresser avec une exposition supplémentaire au médicament et inclure d’autres zones du fond de l’œil, provoquant une atrophie généralisée. À ce stade, l’atténuation des artérioles rétiniennes et la pâleur de la papille optique peuvent également être évidentes. La kératopathie de l’hydroxychloroquine se présente comme un dépôt intra-épithélial. Les dépôts peuvent prendre la forme de tourbillons, d’opacités linéaires ou de lésions ponctuées. Le dysfonctionnement du corps ciliaire peut être détecté par une mauvaise vision de près.

Symptômes

Au stade initial de la toxicité de l’hydroxycloroquine, les patients sont souvent asymptomatiques. S’ils présentent des symptômes, ils se plaignent de déficits visuels des couleurs, plus particulièrement des objets rouges, d’une vision centrale manquante, de difficultés de lecture, d’une vision réduite ou floue, d’éblouissements, de feux clignotants et de métamorphopsie . Les symptômes se manifestent souvent dans les deux yeux. En cas de kératopathie, les patients se plaignent de halos autour de la lumière et de photophobie. Dans le cas d’un dysfonctionnement du corps ciliaire, les patients ne seront pas en mesure de lire ou de faire d’autres activités nécessitant une accommodation.

Procédures de diagnostic

La constatation la plus précoce est une perturbation de la zone ellipsoïde parafovéale. Dans les stades ultérieurs, cela peut être accompagné de changements affectant la couche nucléaire externe parafovéale, la couche plexiforme interne et la membrane limitante externe. Une augmentation de l’épaisseur de la membrane de Bruchs de l’épithélium pigmentaire de la rétine a également été observée dans la toxicité précoce. Le signe classique de la « soucoupe volante » est observé sur l’OCT et décrit une préservation des couches rétiniennes externes au niveau sous-fovéal avec une perte périfovéale de la zone ellipsoïde des deux côtés de la fovéa dans un balayage linéaire. Des anomalies du complexe de cellules ganglionnaires et de la couche de fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires ont également été rapportées.

Dans les premiers cas de toxicité, les champs visuels révèlent généralement un scotome paracentral. Si un champ 24-2 ou 30-2 est réalisé, attention à ne pas négliger le champ d’épargne de 2 degrés observé sur les champs 10-2 ; dans ces tests, un petit défaut central peut être observé à la place. La zone à risque sur un champ visuel Humphrey 10-2 est généralement de deux à six degrés du centre chez les patients non asiatiques, mais il existe bien sûr des exceptions.

L’autofluorescence du fondus peut révéler une atteinte précoce des photorécepteurs parafovéaux ou extramaculaires sous la forme d’une zone d’hyper-autofluorescence qui peut précéder un amincissement sur la SD-OCT. Plus tard, cette zone peut être hypo-autofluorescente lorsque l’EPR devient atrophique. L’ERG multifocal peut révéler une dépression dans la zone parafovéale ou extramaculaire en cas de rétinopathie précoce.

Essais de laboratoire

Il n’y a pas d’examens de laboratoire indiqués. Cependant, les tests de la fonction hépatique et rénale peuvent aider à déterminer le profil de risque du patient.

Diagnostic différentiel

La maculopathie à l’hydroxychloroquine partage des caractéristiques avec plusieurs maladies acquises ou congénitales de la macula. Le diagnostic différentiel comprend la dégénérescence maculaire liée à l’âge, la dystrophie des cônes, la dystrophie des bâtonnets et des cônes, la maladie de Stargardt, la lipofuscinose céroïde neuronale et la dystrophie maculaire à reflets fenestrés.

Traitement général

Dès les premiers signes de toxicité rétinienne, l’hydroxychloroquine doit être arrêtée pour prévenir d’autres dommages rétiniens et une perte visuelle.

Traitement médical

Il n’existe pas de régime alimentaire ou de traitement médical pour prévenir ou traiter ce type de toxicité rétinienne ; la meilleure approche est la prévention primaire. Souvent, au moment où une véritable maculopathie en œil de bœuf devient visible à l’examen, la maladie a déjà progressé pendant des années. Lorsqu’on recommande l’arrêt du médicament, il est important de travailler avec le rhumatologue du patient (ou le prescripteur du médicament) afin que le contrôle systémique de la maladie soit également abordé et optimisé.

Suivi médical

Les patients doivent être examinés avant de commencer l’hydroxychloroquine. Les patients doivent être réexaminés à 5 ans de traitement et annuellement par la suite, sauf si des facteurs de risque sont présents, auquel cas les visites annuelles doivent commencer plus tôt.

Chirurgie

Il n’existe pas de traitement chirurgical.

Prégnostic

En général, la rétinopathie à l’hydroxychloroquine et à la chloroquine n’est pas réversible, et même après l’arrêt du médicament, les dommages cellulaires semblent se poursuivre pendant un certain temps. Cependant, plus la rétinopathie est reconnue tôt, plus les chances de préservation de la vision sont grandes. On a signalé que la kératopathie était entièrement réversible.

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